試運転ステージについて。

医薬品設備建設における「オーナーのプロジェクトマネジメント2nd改訂版」【第15回】

参考　以前に記載した記事の目次 1. はじめに 2. プロジェクトステージの概要 3. 何をマネジメントするか 4. プロジェクト計画に関連する主要な問題点 5. プロジェクトマネジャーの役割と責務 6. プロジェクトマネジャーの資質 7. プロジェクトで使用することば 8. 外部への依頼範囲 9. コントラクターとの契約、および訴訟を意識したマネジメント 10. FS(Feasibility Study)ステージ 11. 基本計画（概念設計）ステージ 12. 基本設計ステージ 13. 発注方式 14. 変更のマネジメント 15. 詳細設計ステージ 16. 製作・施工ステージ    17. 試運転ステージ 　試運転はプロジェクトの最終の関門であり、要求や計画したことが具体的な姿、機能、性能となっているかを確認する重要なステージであり、計画どおりに生産し、予定した製品を製造するための礎となる。 　第2項の表2.1に記載したが、試運転ステージとは製作・施工した結果を、予め規定された契約、仕様、性能通りであるかを確認する段階である。前ステージでの未実施検査、運転開始と作動調整、試運転とか、プレコミッショニング・コミッショニング・クオリフィケーション(バリデーション)、あるいはベリフィケーションといった用語で表現される作業が行われる。 　第16項にも記載したが製作・施工のステージと試運転ステージとの区切りは、企業などによって異なるが、ここではISPE日本本部EM COPでは以下のように定義しており、本稿ではそれに従う。 現地工事終了とは：現地における建築、機器据付、配管、空調、電気、計装、システム、塗装、断熱、掃除片付け等、それぞれの工事が終了した時点をいう。ウォークダウンが終了し、予め規定されたパンチリストの残件を除いて終了していること。また、中間検査に関する検査/試験記録のレビューが終了していること。現場の片付け清掃が終了していること。 現地工事に対する最終的な各検査試験は現地工事検査のカテゴリー（試運転ステージ）に含む。

もう一人夏彦さん。

エッセイ：エイジング話【第40回】

もう一人夏彦さん 　これまで二人の夏彦(なつひこ)さんと出逢いがありました。 その一人は、二十代の頃に中公文庫で「職業に貴賤がある」と書かれた本を読み驚いた山本夏彦氏です。 　もう一人は、神奈川県の海浜旅館茅ヶ崎館で偶然出逢った陶芸家速水夏彦(はやみなつひこ)氏です。今回は茅ヶ崎市と常滑(とこなめ)市で遭遇した出来事を綴ります。 茅ヶ崎館(ちがさきかん)：神奈川県茅ケ崎市にある旅館で映画監督小津安二郎(おづやすじろう)氏が定宿としたことで知られる。 [https://fs.one-cmp.com/GMP_art_nunome_20220608_1_0396b47423.jpg] 茅ヶ崎館 ～茅ヶ崎市ホームページより 　 　茅ヶ崎館を会場に開かれた神奈川県在住作家の工芸展を訪れたとき、作品をゆっくり観察していると、白髪の小柄な方から「気に入りました？」とお声がかかりました。展示台に大きな壺があり、壺の横に江崎一生(えさきいっせい)氏に師事との陶歴が示されておりました。 [https://fs.one-cmp.com/GMP_art_nunome_20220608_2_82330f89b9.jpg] 速水夏彦氏の壺 ～茅ヶ崎美術館にて  

前回より引き続き、国内企業に対するFDA 483に記載されたデータインテグリティ観察所見 (Observation) の概要を紹介する。

ラボにおけるERESとCSV【第90回】

FDA 483におけるデータインテグリティ指摘（60） 7．483における指摘（国内） 前回より引き続き、国内企業に対するFDA 483に記載されたデータインテグリティ観察所見 (Observation) の概要を紹介する。 ■TTT社　2019/10/11　483 施設：製剤工場 ■Observation 1 B）QCラボにおけるOOS結果を、根本原因を明確にすることなく棄却している。例えば； 　  GCのテストにおいて、OOSとなったテスト結果を機器のエラーであるとの仮定に基づき棄却し、   　テスト溶液を1日後に再測定して得られた合格結果を受け入れていた。 　  しかし、バイアル中の溶剤が蒸発し希釈溶媒が減少したために合格結果となったことを検討して   　いなかった。さらに、フラスコに残っていたサンプル調製液により、OOS原因の仮定を調査 　（つぶし込み）していなかった。不合格となったテスト結果を再測定により再確認するという   　逸脱調査手順は不適切である。 　  OOS：Out Of Specification　規格外   ★解説 正当な理由なく初回の分析結果を棄却して、後で実施した分析結果を正式記録として採用していると指摘を受ける。この様な場合、再測定による良いとこ取りをしているとみなされ指摘される。483に記載された指摘への回答によっては、警告書（ウォーニングレター）という重い指摘となり、警告書に以下の様に記載されることがある 　　•  貴社は従前よりこのような良いとこ取りの再測定を行ってきたということであるが 　　•  既出荷品の品質判定に問題が無かったことを 　　•  参考品を分析し直すなどして確認しておらず 　　•  既出荷品の品質を保証出来ていない。 このような指摘を受けないためには、OOSとなった場合、FDAもしくはMHRA（英国医薬品庁）のOOS（Out of specification　規格外）処理のガイダンスに従うのがよい。 これらのガイダンスには以下の様に記載されている。 　　•  OOSテスト結果を調査し、原因を以下のどちらかに切り分ける 　　　　✓ 測定における異常 　　　　✓ 製造における異常 　　•  OOSテスト結果の調査は以下の様に行う 　　　　✓ 調査内容はすべて記録する 　　　　✓ OOSとなったテスト結果も調査記録に含める 　　　　✓ ダイナミックデータの場合、OOSとなった電子記録 　　　　　 および原因調査テストの電子記録を削除してはいけない 　　　　✓ 調査内容は試験責任者等がレビューし最終判断を行う 　　　　✓ QAレビューを受ける   FDAは「Guidance for Industry, Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production」（2006年10月）においてOOS処理のガイダンスを示している。このガイダンスにはその根拠法令（連邦食品・医薬品・化粧品法、ｃGMP）も記載されている。このガイダンスを参照し、法令違反とならないようなOOS処理手順とする必要がある。このガイダンスの要旨はファームテクジャパン2018年2月号における「FDA 483指摘140件に基づく　データインテグリティ実務対応の留意点　その3」を参照されたい。 2018年3月にはMHRA（英国医薬品庁）よりOOS/OOT調査のガイダンスが公開された。 Out of Specification & Out of Trend Investigations https://mhrainspectorate.blog.gov.uk/2018/03/02/out-of-specification-guidance/ [https://mhrainspectorate.blog.gov.uk/2018/03/02/out-of-specification-guidance/] このガイダンスはFDAのOOS調査ガイダンスを補完するものと位置づけられており、フローチャートによる具体的なステップが示されている。   ★本Observation 1について 本Observation 1はFDAの「Inspection Classification Database」においてcGMP §211.192不適合と記載されている。 Inspection Classification Database https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-classification-database [https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-classification-database] §211.192  Production record review. All drug product production and control records, including those for packaging and labeling, shall be reviewed and approved by the quality control unit to determine compliance with all established, approved written procedures before a batch is released or distributed. Any unexplained discrepancy (including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum percentages established in master production and control records) or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed. The investigation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation shall be made and shall include the conclusions and follow up.

今回も引き続き、製作・施工ステージについて解説する。

医薬品設備建設における「オーナーのプロジェクトマネジメント2nd改訂版」【第14回】

(3)    施工 　施工の方法、要領、技術などについてはここでの記述を省略する。 ①    施工図 　施工は施工図や施工要領書などを基に施工されるが、通常は施工図を製薬会社に提出されていない場合が多い。製薬会社へ詳細図は提出され承認を受けているが、施工図レベルの図面が提出されていないことが多い。詳細図と施工図とで齟齬がなければ問題はない。詳細図であろうと施工図あろうと、製薬会社としてはユーザー要求事項について、設計の結果を確認したものでなければならない。例えば1/100の勾配を必要とする配管であれば、図面上でその勾配を確認しておかなければならない。これらのことは、詳細設計ステージにおけるデザインレビューやDQにて実施されているはずである。 ②    施工管理 　施工段階は、建設プロジェクトの中で最も複雑であり、コストや工期がかかり、リスクや変更が最多のステージである。そして、プロジェクトマネジメントの総集編ともいえる。この時期は、一日一日で施工現場が変化していく時期でもある。したがって、施工時に何か問題が発生した場合は、いかにスピーディに対処するかが重要である。施工現場における施工状況をコントラクターにお任せするのではなく、製薬会社側としても、施工現場がユーザーの意図したとおりのものに施工されつつあるのかを、管理していく必要がある。施工が完了した時点で、「あれが悪い、これが悪い」というのではなく、施工途中で気が付いた問題点を素早く対応していく壁である。施工というのは待ったなしである。いかにスピーディに問題解決をするかが、製薬会社の施工管理の最重要ポイントといってもよいだろう。 　施工に関してコントラクターはプロだから、製薬企業側しては何も管理しなくてよいと考えるのは間違いである。コントラクターのプロレベルも千差万別である。施工管理をどの企業が行っているかというより、誰が携わっているかという観点で見て、どこまで任せられるかということになる。例えば過去の実績などから、A氏がプロジェクトマネジャーなら殆ど任せてもよい。或いはB氏なら非常にリスクが高いので任せられないといったことである。建設プロジェクトに限ったことではないが、昨今の国内企業の不祥事から判断すると、製薬企業側としても抜き打ちの施工チェックなどを検討する必要がある。例えば、不適正な杭打ち工事、免震ゴムの検査データの改ざん、規定された方法によらない自動車燃費テストデータなどがあった。同種のことが建設プロジェクトにもあり得ると考えられるからである。海外建設プロジェクトの私の経験では、ある工事検査が実施していないのに、実施したかのように架空のデータを記載したドキュメントを受理したことがある。日付から判断すると、施工現場でそのような検査が行われていないことが明白であったため、虚偽のデータであったことが判明した。これは海外の例であるが、国内でも同様のことが行われる可能性はある。 　施工後には検査できない項目について、適宜、製薬企業としても施工中の検査を行うのが望ましい。例えば、配筋検査（鉄筋のサイズ、鉄筋のピッチ、鉄筋の油分撤去など）はコンクリートを流す前でなければできない。あるいは壁材の内部といったようなものは、施工後では検査できない。製薬企業は、コントラクターに施工中の検査項目を事前に伝えておき、検査のタイミングをコントラクターから入手しておくこと。 ③    安全防災管理 　施工現場の安全防災に関しても、製薬会社が統括安全衛生責任者を選任しなければならないような場合もある。コントラクターの安全について発注側にも責任があり、全てコントラクターにお任せというわけにはいかない。製薬企業とコントラクターから成るチームにて、安全衛生協議会設立し、施工中の安全パトロールも定期的に行うこと。 　また、安全防災に対する緊急時の対応を明確にしておくことも重要な事項である。 ④    清浄度管理区域の施工 　清浄度管理区域の建築材料は、微生物の増殖を避けるためにも通常のビル建設とは異なっており、また施工についても異なるところがある。したがって設計段階で決められたとおりに施工されていることを管理する必要がある。また防虫防鼠の対策も必要であり、国内では木材を使用することは避けている。清浄度を保つために、壁の貫通仕舞いは特に要注意である。特に電線管の貫通などは内部の電線に沿って空気の出入りの無いように遮断することを忘れないこと。 　また、工事の終了近くのどの時点で清掃済みの区域として管理するかということも、重要な要素であり、清掃済み後の入退出の管理も変更となる。いずれにしても医薬品を製造する設備であるので、コントラクターは施工中からもできる限り汚さないで施工をしていただきたい。 ⑤    施工時のチェンジマネジメント 　Quality Change Control (QCC)は、通常、試運転ステージが終了し製造部門などへの引渡し後より実施される。それまでの間はECM during Projectにより、変更について管理される。施工ステージは特に変更が多く発生する。すなわち、設計どおりに施工できないために変更することがある。この変更を施工側にて独断で変更を実施すると、設計者の意図やユーザーの要求事項、規制当局の要求事項に合致しないことがある。このような変更に対して、以下のようなECM during Projectを実施する。ECMは施工ステージだけではなくも設計～試運転のステージで実施される。設計といっても基本設計が確定した時点から実施するのが、実践的である。 * ECM during Projectの運用方法（変更の起案、レビュー、承認）を決定しておく * 変更対象を明確にする * 変更による影響を評価する（ユーザー要求を満足しているか、規制当局の要求事項に合致しているかなど） * 承認に関しては、医薬品品質に影響する可能性のある事項の変更や、以前にQUが事前承認した事項の変更はQUの承認が必要であり、その他はエンジニアリング等のSMEの承認となる * 文書化する

老害発言。

エッセイ：エイジング話【第39回】

老害発言 　東京オリンピック2020開催の是非が組織委員会内で議論されたとき、委員長が外部へ漏らした言葉が老害発言として取り上げられました。老害発言を受けた側がマスコミ関係だったことも大きく報道された背景にあります。 　TV番組が終日取り上げ筆者も知ることとなりました。委員長は辞任しアスリート出身であり大臣でもある国会議員が後任に選らばれ、その結果、翌年に東京オリンピックが無事に開催されたことは記憶に新しいところです。 　さて、このエッセイは新車のエイジング運転を時間経過の良い話題としスタートしました。時間経過の悪いほうへ今回は踏み込みます。 　オリンピック組織委員長の発言があった頃からでしょうか、高齢者が起こす交通事故がいくつか報道されました。製薬用水の話題から暫し離れますがおつきあいください。 　高齢による身体機能低下は日々実感しております。かつて、母親がよく言っていた「ここへ何にしに来たのか忘れた！」とか「いったん座るともう立ち上がれない」などはもう体験しています。 　しかし個人差もあることから、マスコミから知り得た高齢者発言を分類しますと、オリンピック組織委員長のパワハラ・セクハラ発言、野球評論家のボクシング選手へのセクハラ発言、自民党前幹事長の前首相に対するパワハラ発言、TVアナウンサーのセクハラ発言など記憶に新しいところです。 　これらの老害発言に専門家は、「日本にはいまだ老害と呼ばれるような発言がなくならないのは、“先の世代の悪しき習慣”が根強く残っているためです。日本のジェンダーギャップ指数は、長年先進国の中でも最低レベル。今年は156カ国中120位でした。男尊女卑は昔からある日本の価値観であり、それが当たり前だった時代もあったので、そういう考え方に疑問すら感じることができない高齢者もいるのでしょう。度々問題発言が指摘されてきた○○さん自体も、『何が悪かったのか』ということは実は今もピンときていないかもしれません。ご自身の意識と世間の意識のズレやギャップがあることを理解できていないだけでなく、若い頃の自分の価値観が間違いであるということを認められない、認めたくないという心理もあるのだと考えられます」（老害問題に詳しい一般社団法人日本アンガーマネジメント協会代表理事の安藤俊介氏）-日刊ゲンダイDIGITALより引用 -本文のまま-但し○○さん：筆者が修正 [https://fs.one-cmp.com/GMP_art_nunome_20220518_1_656d029e6f.jpg] 東京オリンピック公式写真集 公益法人 日本オリンピック委員会 公式ホームページより [https://fs.one-cmp.com/GMP_art_nunome_20220518_2_9003806a70.jpg] 安藤俊介氏著作表紙 Amazon より  

国内におけるデータインテグリティ観察所見を引き続き解説する。

ラボにおけるERESとCSV【第89回】

FDA 483におけるデータインテグリティ指摘（59） 7．483における指摘（国内） 前回より引き続き、国内企業に対するFDA 483に記載されたデータインテグリティ観察所見 (Observation) の概要を紹介する。 ■SSS社　2019/10/7　483 施設：中間体製造工場 ■Observation 1 機器のOQが完了したら機器使用記録（ログブック）を使うよう規定されている。しかるに製造した中間体を保存している冷蔵庫に機器使用記録が備え付けられていない。製品保存室に冷蔵庫が何台かありそれらは中間体保存の適格性評価を受けているが、どの冷蔵庫にも機器使用記録がない。 ★解説 FDAの査察において機器使用台帳（ログブック）は以下の点で指摘を受けやすい。 　　▶ ログブックが備え付けられていない 　　▶ 記入もれ 　　▶ 同時記録性 機器使用台帳（ログブック）はFDAのcGMPにおいて以下のように規定されている。 §211.182　機器の清掃・使用ログ 　　▶ 機器を異なる品目の製造や検査に使用している場合 　　　 機器を清掃、保守、使用するときには、各機器の使用記録（ログ）に使用日時、品目名、 　　　 ロット番号などを記載しなければならない。 　　▶ 特定の品目に限定して機器を専有使用している場合 　　　 機器の使用履歴は製造記録により判るのでこの限りではない。 また、各機器の使用記録（ログ）は（定期的に）照査が必要であるとの解釈があり、照査していないとFDA査察において指摘されることがある。従って、あらかじめ定めた者が所定の頻度で使用記録を確認しその確認記録を残すことが実践規範となる。 機器使用記録の目的 トラブルや苦情の原因調査を行う場合、その機器をいつ誰が何に使用したかの履歴情報が必要になる。つまり、トラブルや苦情の原因調査およびその原因の波及範囲（対処すべき範囲）の調査に必要となる。これらの調査においては下記のcGMP要件を満たしていないと査察において指摘される。 　§211.192　製造記録のレビュー 　　▶ OOSとなった場合、十分な調査を行うこと 　　▶ その調査は同じ品目の他バッチ、あるいはそのOOSが関連する品目にまで広げること 　　▶ その調査は記録し、調査記録には結果とその後の対応を含めること 　§211.22 (a)　品質部門の責任 　　▶ エラーが十分に調査されたことを品質部門が保証すること 機器を誰がいつ何に使用したかの履歴が機器の電子記録に自動保存されている場合、機器使用記録を別途備え付ける必要はないとの意見がある。しかしそれは正しくない。機器を電子的に操作することなく機器の清掃や保守を行った場合、その履歴は機器の電子記録に残らない。従って、機器を誰がいつ何に使用したかの履歴が機器の電子記録に自動保存されている場合においても、電子的に機器操作することなく行う清掃や保守の作業を記録すべく機器使用記録を別途備え付ける必要がある。 「特定の品目に限定して機器を専有使用している場合、機器の使用履歴は製造記録により判るので機器使用記録を別途備え付ける必要はない」とのことであるが、その機器になされた清掃や保守など製造以外の全作業が時系列に把握できるようになっている必要がある。従ってこのような場合においても、機器使用記録は有益である。 機器使用台帳（ログブック）は紙に手書きするのが一般的であると思われる。その場合、紙記録のデータインテグリティ対応が必須となる。その出発点は記録用紙、つまりブランク用紙の管理である。ブランク用紙を適切に管理していないと、新たなブランク用紙に記載しなおし不都合なオリジナルデータを破棄することができてしまう。このようなことを防止するためにブランク用紙には以下の管理が求められる。 　　✓ 権限者のみがブランク用紙を発行できること 　　✓ GMP作業に係わる職員にブランク用紙の発行権限を与えないこと 　　✓ 発行管理されたブランク用紙をコピーできないこと 　　✓ 発行したブランク用紙数と使用したブランク用紙数の帳尻をあわせること 　　  （ブランク用紙を破棄していないことを証明できること） 製造や試験において使用するブランク用紙をGMP従事者がコピーできると、不都合な記録や書き損じ記録を破棄し新たなブランク用紙に記録しなおすことができてしまい、そのような可能性が指摘される。MHRA（英国医薬品庁）、WHO、FDA、PIC/Sのいずれのデータインテグリティガイダンスにおいても、このような事を防ぐよう記載されている。その対策の一例を示す。 　　GMP作業を行わない部門が記録用紙を用意しGMP作業部門に送付する 　　送付する記録用紙の各頁に、頁番号、総頁数、送付者のサインを記入しておく 　　送付枚数は要求枚数より若干多目にしておく 　　GMP作業完了時に、送付した全記録用紙を送付部門が回収し、全数回収を確認する