化粧品GMP手順書の作り方 ⑤生産 ２）包装作業
毎月この場を借りて、化粧品の品質保証体制に関して、GMP手順書を作る際の留意事項を中心にお話させて頂いています。今回は、お客さまに届ける製品の品質に直結する作業プロセスである充填、包装・仕上げ作業についてお話します。GMPの要求事項の中では軽い表現で記載されていますが、その意味するところは深いものがあります。例えば、“7.3.1.2a)適切な機器”とは、どんな意味でしょうか？ 本来求められる仕様、錆がない、汚れがない、衛生的である、求める条件で適切な状態で稼働する、作業が間違いなく確実に行える、状態の確認等が適切に行える等、その求める事項はGMPの3原則の要求に応えられるものでなくてはいけません。今回は色々お話したい事項がある中から、品質保証の肝の部分についてお話します。
１．ＧＭＰの要求事項（概要）
１）必要な文書類の準備；機器の適格性の確認の手順、構成材料一覧、詳細な作業手順の指示
（使用機器、充填、閉塞、表示、バッチ番号）が整い、活用されていること。
２）開始前点検：合格材料が使用されること。異種材料が使用されないようラインクリアランスが
確保されていること。洗浄/消毒等が行われ衛生的な機器であること。
また、その状態が容易に確認できること。適切に稼働する状態に機器が調整、準備されていること。
製品の識別コードが指定され、生産ラインの識別表示がされていること。
３）最終製品のバッチ番号の指定：バルク番号とのトレーサビリティーが取れる番号で指示されていること。
例えば、バルク番号と必ずしも一対一の対応は求められていないものの、基本は品質の均質性の面から
バルクのバッチ番号に対応して製造記号が指定されるべきと考えます。
但し、細かくし過ぎると検査や保管サンプル数が増えることから、ある程度の割り切りも必要です。
４）オンライン制御装置の定期的な点検の実施：本来ならば生産開始時、休憩後の生産開始時、
バルクのタンクや材料のロットが変わった時は重点的に確認を行うべきであると考えます。
一元的に一定時間の間隔で行われているケースがほとんどですが、好ましくはリスクに応じて点検の実施を
行うべきです。
５）工程管理、逸脱管理、規格外品の処理が適切に遂行されていること：いつもと違う条件や状態で生産が
行われた時には、逸脱管理が確実に実行されるべきですが、逸脱の認識と品質への影響の検証がなかなか
定着していないように感じます。
６）包装材料の再保管方法： 混同防止と使用される前と同じ識別表示がされていること。
当然のことながら、作業は指図書により指示され、①製造する製品 ②使用するバルクロットおよび出庫された重量 ③材料ロットおよび出庫された個数 ④生産数量 ⑤製造記号 について、品質部門が確認を行い、製造部門の責任者により発行されます。最近では、タブレット端末を中心に指示される仕組みで運用している製造所もあります。
GMPの要求事項としては、次の事項が求められています。
a) 作業業標準書や単位操作手順書で作業の詳細が定められていること
b) それらの文書を確認して作業をすること。（利用できる状態であること）
c) ルールに従って作業が行われた証拠として記録書が作成されること
現実問題としては、製品が違っても同じ美類の化粧品ならばどの製品も構成材料は同じですので、文章類を見なくても作業が出来てしまうことに十分注意が必要です。 “勘違いしてしまいました”と、トラブル時の発生原因としてコメントが出されるケースを目にします。しかし、勘違いではなく、文章類に基づく作業が行われずに経験で作業をしているのではないかと考えます。文書に基づく作業を各ステップで確実に行うことが必要であると考えます。
更に、製品の標準品、各構成材料の標準品等、標準品類を事前に現物で確認することも重要です。運用方法としては、その日に使う材料の中から二次標準品を設定して使用する方法を推奨します。その理由は、標準品が市場にでてしまったことを複数回経験していることと、品質保証の面からは、標準品とその日に使用する材料で色調等の多少の品質のズレがあることから、頭で標準品とのズレを考慮して生産することは現場の判断が甘くなりがちであると考えるからです。勿論、標準品に対して絶対値としてのズレを管理することが原則であることは事実です。しかし、同じロット内でのバラツキを把握することを優先すべきであることと、作業者の方の立場としては分かりやすいことを優先すべきであると考えます。そのことよりも、現実問題としては現物を使用しないで印刷物だけで作業されている工場も多く、写真等の印刷物と現物とのリアリティーの差の認識が持たれないことに対して疑問を感じます。
｢界面活性剤｣は人類を救う?
「僕、「たんぱく質」が好きすぎるんです！」
先日、ある学生さんと面談をしていたら、そんなコメントが。研究室に入ってから、たんぱく質の研究にのめりこみ過ぎて、いつの間にか「好きすぎ」状態になってしまったそうです。･･･これ、化学の研究者にはよくある話で、最初は何か目的があって特定の物質を作ったり、調べたりしてたのが、いつしかその対象自体が大好きになってしまうのです。私の周りにはセラミックスだの、ゲルだの、結晶だのの構造式を見てその「美しさ」にほれぼれしている、(世間の常識で見ると)ちょっと変わったひとたちで満ちあふれています。
化粧品業界には、間違いなく「界面活性剤が好きすぎる」人種がかなりの数、棲息しています。界面活性剤は、ひとつの分子の中に水となじみやすい「親水基」と油となじみやすい「親油基」が含まれているもので、水の中に油を分散してクリームを作ったり、スキンケアのための有効成分や香料を溶かし込んだり、汚れを落とすために配合される成分で、その代表的なものが｢石けん｣です(図)。皮膚を清潔にし、健康にし、美しくするためにいろーんな成分を配合しなければならない化粧品を開発するためには、まさになくてはならないアイテムといえますが、学会に行くと「今度はこんな形の活性剤を作ってみました」「温度を上げたら〇〇℃で白く濁ってしまって･･･」「△△を加えたら(界面活性剤が集まった)ミセルの形が長細くなりました!」みたいな、外の世界から見たら全く謎の会話が繰り広げられていて、そこに一番たくさんの聴衆が集まっていたりするのです。
むかしむかしも、たくさんのひとたちがそんな界面活性剤の魅力には気づいていたようで、何千年も前から石けんに関する記録が残っています。バビロニア時代の発掘現場で5000年前の粘土の円筒が見つかり、ある種の石けんとその作り方が書かれたものが入っていたのをはじめ、古代のエジプト、ギリシャ、フランスで洗濯やヘアスタイリングのために使われていたことが知られています[1]。また、ローマの伝説によれば、サポーの丘の下を流れるテベレ川で洗濯をしていた女性たちが石けんを発見し、そのことが英語のsoapをはじめとする名前につながったといわれています。
しかし、当時、石けんはあくまで特殊なアイテムで、一般の庶民が使用できるようになったのは産業革命がはじまり、18世紀の終わりに石けんの原料となる牛脂とソーダ灰を作る方法が発見されて製造コストが低下した後でした。石けんの普及の効果は強烈で、ヨーロッパの都市の衛生状態が劇的に改善し、19世紀後半にはイギリスにおける乳幼児死亡率の低下につながったというのです。石けんは20世紀に人類が繁栄を謳歌する上で一役買っていたと言えるでしょう。
その頃、界面活性剤の世界に革命が起きました。いわゆる合成界面活性剤の発明です。それまでは、界面活性剤と言えば石けんや植物の根、葉、茎などに広く含まれている配糖体であるサポニンなど、天然由来のものばかりで、それらの化合物は酸･アルカリなどの無機塩やカルシウム･マグネシウム等の金属イオンが多量に含まれていると、その性能が著しく低下するという弱点がありました。そこで、1834年に動植物油脂に硫酸を作用させて中和することでロート油が、1917年にはナフタリンに濃硫酸とイソプロパノールを反応させてジイソプロピルナフタリンスルホン酸塩が合成されました[2]。その後、世界中で何百~何千種類もの界面活性剤が合成され、約4000億ドルと言われる化粧料の市場を支えてきたのでした。
そんな界面活性剤の真価が発揮されたのが、2020年に突如世界を襲った新型コロナウイルスに対する対応でした。アメリカの皮膚科学の研究者のグループは、石鹸と水で頻繁に手を洗うことを推奨するとともに、過度な手洗いから肌荒れを防止するために、皮膚刺激の低い界面活性剤を主基剤とした洗浄剤を使うこと、手洗いとともに保湿を怠らないこと、などの具体的な方策を提案しました[3]。そんな取り組みのおかげもあって、コロナに対する対応は当初よりはだいぶ安定してきたように感じられます。
特にすごかったのが、みんなが頻繁に手洗いをするようになって、わが国では毎年恒例となっていたインフルエンザの流行がほとんど聞かれなくなったこと。実は私は何年間かハンドソープの商品開発に携わっていて、感染症の対策として手洗いがいかに大事であるかということを調べ、時には評価などもして、色んな所でお話しもしていたのですが、まさかこんなに有効だったとは･･･[4]。恥ずかしながらいわば作り手の側にいたにもかかわらず、口をあんぐりしてびっくりしてしまったのでした。
化粧品GMP手順書の作り方 ⑤生産 １）製造作業（2/2）
化粧品の品質保証体制についてGMPの要求の解説を中心としつつも少し脱線しながらお話させて頂いています。GMPと言うと、とかく試験室管理、環境を中心とする衛生管理に目が行きがちですが、製造所のミッションはモノ作りですので，確実なモノ作り管理体制が重要です。前回と今回はこのモノ作りの管理体制の中で、実務面における留意点についてお話させて頂いています。そのためGMPの要求事項の解説の部分からは少しますが、実践的な事項まで踏み込んで考えてみたいと思います。今回は、仕込み作業以降の関連業務についてお話します。
１．仕込み･調整作業
①最近はバーコードシステムを使い、ヒトと機械とのダブルチェックの管理体制となっているケースが多いと
思いますが、第三者に対して以下の事項が確実に行われていることを説明できることが必要です。
②｢製造作業指図書｣で規定されている工程順に従い､指定された量を仕込むこと
③｢製造作業指図書｣と｢秤量記録｣に記載された原料コード､原料名称及び秤量値と現物が一致していることを
照合すること
④製造する設備、機器は適格性が確保されていること、衛生的であることを確認した後に仕込み作業が行われ
ること
⑤使用設備･機器や調合条件（温度､混合時間・速度）は、｢製造作業指図書｣により指示され、作業は指示内容
と注意事項等に従って制御･調整が行われ工程が進められること。また、その作業の実際の状況が記録され
ていること
⑥すべての仕込み･調整作業が終了した後には、仕込み･調整作業が問題なく行われたことがレビューされて
いること
が必要になります。
これらの一連の作業は、作業指示の内容に基づき確実に作業が行われたことがトレースできることが重要です。例えば、“１０分間攪拌”と指示がされている場合には、“１０分間、レ点”、ではなく、“１１：１１～１１：２２（１１分間）”というような実際の記録や、ストップウォッチで攪拌時間を管理しているならば、“開始時間 11：11”等の記録をすることが信頼性の面から必要です。現実的には、作業後に記憶で書かれていると思わざるを得ないような筆跡の記録書も良く目にします。
２．工程管理
①それぞれの工程が確実に行われたことを工程中に確認すること。例えば、水相、油相の仕込みが終わったら
液面を測定すること、比重や屈折率を測定することが考えられます。
②サンプリングをする場合には、交差汚染を起こさないよう指定された手順でおこなうこと。また、サンプ
リングのタイミングやサンプリング箇所は、事前に均質性が確保されている状態であることを把握されて
いることが必要です。
③測定値及び検査の確認結果が範囲を外れた場合には､逸脱管理の手順に従い対応することになります。
その場合には、仕込み･調整作業を中止し､製造部門の責任者及び品質部門に報告し､｢逸脱手順書｣に従い
処理することになりますが、製品品質への影響がないことが予め明らかになっている場合の逸脱には
製造部門で判断し、品質部門への報告は充填作業や収容作業までに行う手順になります。
逸脱管理において全ての逸脱事項を品質部門が判断する手順とすることは実態に合っていないこととと
逆に、現場レベルで判断するだけで記録書に記録されていないケースが多いのことには注意が必要です。
O/Wか、W/Oか･･･ エマルションの種類と機能
お店に行くと、ほんとうにたくさんの種類の「エマルション型化粧料」、いってみればクリームやローションが置かれています。どれもなんの変哲もない「化粧品」であったりするわけですが、実はそれぞれに個性があって、商品開発の研究者達は、最先端の科学技術を利用し、絶妙な技を駆使して、ひとつひとつのアイテムを仕上げているのでした。今回はわれわれ化粧品研究者の製剤設計の考え方とテクニックについて紹介します。
化粧料に使われるエマルションのほとんどは、水の中に油滴が分散した「水-中-油型エマルション」(O/W型エマルション)または、油の中に水滴を分散した「油-中-水型エマルション」(W/O型エマルション)のどちらかです。界面化学の教科書を見ると、O/W型エマルションの例として牛乳、マヨネーズ、ローション、乳液が、W/O型エマルションとしてバター、マーガリンが挙げられます。そう、水が連続相のO/W型はさっぱり&みずみずしく、油が連続相のW/O型はオイリーで水をはじく撥水性を示すのです。この連続相によるキャラの違いはかなり徹底していて、多量の水を含むけれども連続相が油の高内水相W/O型エマルションは、水相が90%以上の時もきちんと水をはじく撥水性を示し、汗に負けない化粧効果の持続性を示すのでした[1]。
W/O型エマルションの撥水性の効果は本当に強力で、この剤型を利用すると汗をかくとあっという間に崩れてしまっていたメイクが、何時間もきれいな仕上がりを保つことができることはむか~しから分かっていました。しかし！この油の中に水滴が分散した状態を長い期間保持することが難しかったために、なかなか実用化することができなかったのです。なにしろ、化粧品を商品として発売するためには、室温で保存した時に何年間もエマルションの状態や液体の流動性を示す粘度が保たれていなければなりません。また、この状態を無理やり安定化させるために、どろどろの油を配合すると、ひどくべたつくクリームが出来上がってしまうのでした。
この難題がようやく解決され、W/O型エマルションが実用化されたのが、1970年代でした。資生堂のグループは油の中に水の微粒子を入れても沈まないように、油をジェル状にして水が動かないようにしたのです[2]。アミノ酸を溶かした水と、天然由来の界面活性剤「グリセリン脂肪酸エステル」を合わせたことにより、｢ゲル化乳化｣が可能になりました。さらに、乳化のために配合した「アミノ酸」は、肌を保湿する効果も高いことが示され、国際化粧品技術者会という化粧品業界で最も権威ある学会で賞を受けることになりました。その後、この技術はクリームの処方で実用化され、現在でも多くの商品で幅広く活用されています。
いったん、「W/O型エマルションで化粧品を作ることができる！」といいうことが分かれば、あとはいわゆる「コロンブスの卵」状態･･･。あれよ、あれよという間に各社が新技術を開発し、実用化していきました。
同じく資生堂のグループからは、地下から取れる粘土鉱物を使ってエマルションを作る技術が提案されました[3]。スメクタイトという粘土鉱物から調製した「有機変性粘土鉱物」は流動パラフィンなどの化粧用油剤中で界面活性剤と複合体を形成してオイルゲルを構築すること、このオイルゲルに水を加えて乳化したW/O型エマルションは、べたつきが少なくて肌なじみがよく、感触のクリーム やファンデーションなどに活用できることが見いだされたのです。
化粧品の品質保証体制について、GMPの要求の解説を中心にお話させて頂いています。GMPと言うと直ぐに試験室管理、環境を中心とする衛生管理に目が行きがちです。しかし、製造所のミッションはモノ作りです。そのことを考えると、今回の１）製造作業に関する留意事項は、製造所における品質保証の肝になります。そこで、今回は、GMPの要求事項の解説に止まらず、少し実務的な事項まで踏み込んで２回に分けて考えてみたいと思います。
本題に入る前に、ISO9001：2015の審査を通して感じていることを最初にお話します。これは全てのISOに通じる話と考える事項です。皆さんが良く言われるように、ISOも慣れてくると、組織等の改定に伴う手順書の改定や記録書類の記載モレのチェック、更には、維持審査で指摘される追加項目への対応のみにマンパワーが注がれがちになります。その結果、ISOは厄介なお荷物と言わざるを得ない状況となってしまいます。しかしながら、私はこれらの書類整理、管理の事項は優先順位を下げても良いのではないかと感じています。
このような話をすると、審査員がやるべき事項を理解していないとお叱りを受けそうですが、会社の成長や収益性向上に結びつけるために必要な体制や仕組みがISOの目的ですので、会社の成長に関する事項にもっとフォーカスしても良いのではないかと思います。具体的には、トラブルが発生している事実に対してしっかりと向き合うことだけで良いのではないでしょうか？ トラブルの原因をうっかりミスや勘違い、人や教育の不備として納めてしまうのではなく、発生した原因の背景にある体制の不備を是正すること、それを検出されずに流出してしまった体制の不備を是正すること、この事に注力するだけで十分ではないかと考えます。その際に、ISOの要求事項のどこが上手く機能していなかったかを考えること、この事が重要です。この対応をすることで会社としても損失コストを抑えることができますし、無駄な出戻り作業がなくなり生産が安定した状態にシフトしていきます。これが本来のISOの体制作りではないかと考えます。
GMPでも逸脱管理で文章化が求められています。その際に機械的に書類を埋めるのではなく、関係者が直ぐ集まって“何が問題だったのか？”と色々な側面から体制の不備をその場で考えること、その後に担当者がその記録を残すだけで十分です。このやり方だけでは真因には至らないかもしれません。しかし、色々な人がそれぞれの立場で考えることが重要と考えます。特に、若い方にとっては書類を書くことは大変な苦痛作業です。その後に上司が赤ペンを入れて返すので、書類作成だけに時間が掛かるだけで大きな価値は生みません。先ずは目の前に起きていることにフォーカスして体制の不備を関係者の知恵で直ぐに是正する。その際に、GMPの要求事項でどこが抜けていたのかを考えれば言い訳です。少し長くなりましたが、枝葉末節の要求事項対応に時間を掛け、ISO維持に疑問を持たれている会社が多いように感じておられるようですので、気になっていましたので先にお話させて頂きました。これは、製造所の肝になる事項です。
１．製造作業手順書で規定すべき事項
製造作業と言うと、原料の受入れ、識別表示、倉庫管理、入出庫管理や製造設備、製造に関する衛生管理までと幅広い事項になります。これらは製造管理基準書の中では全て明確にすべきですが、今回は原料の秤量、バルク製造、バルク保管に関する作業の中で作業プロセスに基づき明記すべき次の事項について限定して説明します。
(１) 製造作業担当者 (２) 秤量作業 (３) 配合作業
(４) 製造作業指図書および記録書 (５) 洗浄、殺菌作業
ここでは、触れませんが有資格者の認識、例えば、バルク製造におけるサンプリングを委託されている場合には、どのように教育と任命がされるのか？ 更に、サンプリングについても、サンプリングはそのバルクを代表するものであるべきですから、当然のことながら、取り出し直後が微生物汚染のリスクが最も高いサンプルですし、取り出しの終わりは撹拌シェア履歴の最も多いサンプルになります。この点に関しては、本来は初回3ロットの均質性の確認結果や類似処方の実績を踏まえて、サンプル数を1点だけにするのか？ ３点を取って確認するのか？ ロジカルに自社内のルールを決める必要があります。理想論的には、取り出し直後と終わりでバラツキがないことが均質性の論点からは必要ですが、現実は全く同じと言えないのが現実です。この事に対して説明できる根拠がなくサンプリングが行われているケースがあり気になる点です。
古くて新しい乳化の世界
「将来、化粧品を作る仕事に就きたいのですが、どんな勉強をしたらいいですか?」
仕事がら、高校にお邪魔して、化粧品の科学についてお話しすることがあります。そんな時、「先生、〇〇〇って、ほんとに効くんですか~」と並んで、かなりの確率で出てくるのが、この質問だったりします。（注: 〇〇〇はテレビなどでよく広告がされているニキビ用スキンケア化粧料の商品名）
･･･これ、答えづらいんです。高校の先生的には、「化粧品は身体に塗ったりして、健康を左右するものなので、化学と生物をしっかり勉強してください！」が正解かもしれないのですが、実際には、化粧品の商品開発の現場には、皮膚の光学特性をモデリングする物理屋さんとか、香りが気持ちにどんな影響を及ぼすかを調べている心理学者、ヒトの皮膚をコンピューター上に再現する技術を開発しているIT技術者などなど、いろ～んな研究者がいて、寄ってたかって化粧品の開発に取り組んでいる、そんな状況なのです。実を言えば、機械とか電気の勉強をして、製造の現場で活躍する、化粧品業界で成功するためには、そんなシナリオもあったりするのでした。
そんな混沌とした状況の中で、例外なく化粧品メーカーが力を入れ続けてきた研究の分野が2つあります。一つ目は｢皮膚科学｣。ヒトの皮膚や毛髪はどんなモノでできていて、どんな構造で、外部からの刺激に対してどんな風に応答するのか。世界中の化粧品メーカーは何十年も時間とお金をかけ、この問題に取り組み、その結果に基づいて化粧品を作ってきたのでした。
もう一つの分野が「界面化学」、つまり｢水と油の境界面のような「界面」で生じる現象を物理化学的に体系づけた化学の一分野｣です。･･･(なにそれ!!!)という、みなさんの心の声が聞こえそうですが、これ、化粧品業界では大切なキーワードなのです。
要するに、こういうことです。
化粧品って、作るの難しいんです。皮膚や毛髪をなめらかに、美しくするだけじゃなく、香りや塗り心地もよく、長期間保存出来て、もちろん、安全・安心なものでなければならない。さらに最近は、ひとつひとつの効果・効能が科学的なエビデンスに裏打ちされたものでなければ相手にされません。
そんなたくさんの要求をすべて満たすためには、いろーんな成分を配合ことが必要になってきます。皮膚を保護し、その状態を改善するお手伝いをする、いわゆる「スキンケア成分」は、多くの場合、水に溶けづらい「油」なので、これを水の中に分散した「乳化物」（英語ではエマルション）や無理やり溶かし込んだ「可溶化物」を作ることがどうしても必要なのでした。
