上市に向けた計画を立てるために
本稿では、時代が変化する中で、医薬品や医療機器などの開発から上市、そして上市以降もあらゆる面でサポートを行うために、新たに京都府として『薬事支援』を業務とし、京都府薬事支援センターを設置し、支援を行うこととしました。
その中で得た経験等を踏まえて、皆さまに参考となるような情報をお伝えできればと思っています。
１． 医療機器の上市などをサポート ～京都府薬事支援センター～
前回までの説明でご理解いただけたかと思いますが、医療機器の上市を行う上で、様々な準備が必要となります。
特に薬機法の規制について、はじめて医療機器を上市しようとする方々は、難しく感じるかもしれません。
このように薬機法の規制を乗り越えるために、京都府では令和２年４月より、支援を行うため地方衛生研究所である京都府保健環境研究所に「京都府薬事支援センター」を開設しました。
なお、過去GMP platformでもご紹介させていただいております。薬機法改正、特にGMP関係への対応 その中での京都府の取り組み『京都府薬事支援センター』【第8回】 | GMP Platform (gmp-platform.com)
２． 開発から上市、上市後のことまであらゆる困りごとの相談 ～薬事支援相談～
京都府薬事支援センターでは、医療機器の上市を考えておられる製造販売業者、ベンチャー、大学機関等、様々な方からご相談等をいただいています。
その中で、医療機器の該当性、該当する場合のクラス分類や一般的名称の候補相談からはじまり、実際に、臨床性能評価における考え方やPMDA相談内容の確認など、細かくも多岐に亘り相談等を受けています。
相談件数は、令和２年度は71件、令和３年度は78件であり、約半数は、医療機器関連の事業者の方々からのものとなっています。
その中でも、上市に向けて承認や認証等を取得していくためにどのようにしていけば良いかなどの相談は、２割程度ありますが、それ以外には特に法令の解釈や運用について、多くのご質問もいただいています。
このような状況から日々、皆さんが細かくも困られていることが多いと感じるところです。
また、薬事支援相談については、必要に応じて「薬事支援専門アドバイザー」と協力し、相談対応を行っています。
アドバイザーには、一般社団法人日本医療機器産業連合会の法政委員会やQMS委員会で委員長を務められた方や、厚生労働省でQMS関連の業務や独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）で審査等を行っていた方まで、幅広な知識等を有している方にご協力をいただいています。
加えて、この後にご説明させていただくセミナーに連動して、PMDAのご協力の下、「薬事戦略相談」を昨年度、開催しました。
こちらでは、まず、PMDAとの薬事戦略相談の前に、アドバイザーと協力し、相談者の相談内容を整理し、PMDAとの相談へアドバイザーとともに臨み、相談終了後も必要に応じてアドバイザーとフォローアップさせていただいています。
通常時のPMDAへの相談時よりも、内容が整理でき、その後の見通しが立ったなど、好評をいただいており、今後も継続的に実施を予定しています。
なお、薬事支援相談は、京都府でも比較的数が多い化粧品等事業者の方々からはあまり相談がされておらず、引き続き相談実例などの紹介なども通じて、皆さんが相談しやすい環境をつくれればと思っています。
埋植の評価と全身毒性
前回までのお話で、インプラントの生体適合性としては、異物としては認識されるものの、組織の中で安定化することが一定の生物学的安全性の評価ポイントであることを述べました。また、吸収／分解性材料の場合は、分解過程において組織に悪影響を及ぼさず、吸収／分解後には、元通りの組織となることが望ましい姿であることが重要です。
まとめますと吸収／分解性の如何によらず、埋植後の変化として以下のような状態となっていれば、大きな問題はないだろうと考えられます。
①埋植初期、中期、そして長期の埋植期間のいずれにおいても炎症反応等の有意な組織反応がないこと
②中長期の埋植においては、線維性被膜による器質化や新生骨の形成がすすみ、安定化すること
③吸収／分解性材料の場合は、分解過程において、有意な組織反応を認めないか、認めたとしても
一過性でありその後に消失すること
④吸収／分解性材料においては、ほぼ吸収／分解された後に組織反応が安定しているか、正常組織に
戻っていること
幸いこのような状態となっていればよいのですが、以下のような場合はどう考えるでしょうか。
①短期の埋植期間の観察では、比較的明確な炎症反応が見られたが、中長期では消失していた。
②短期の埋植期間においてのみ、対照試料と比較するとごくわずかに組織反応が強かった。
③中期の埋植期間では、ごく弱い反応であったが、長期では線維性被膜で被包されているものの
リンパ球が至るところに存在していた。
④吸収／分解性材料の埋植で、分解が激しい期間において、周囲組織の一部の壊死を含む炎症反応が
見られたが、吸収が進むについて終息し、元通りの組織像になった。
①のケースでは、短期の埋植で炎症反応が見られていますので、埋植初期に溶出等により周囲組織に細胞毒性を示す物質がばく露された可能性が示唆されます。ただ、その後は問題がありませんので、初期溶出が原因であり、可逆性のある反応であると考えられます。したがって、短期に見られた反応が、最終製品となった際にどの程度ダメージを及ぼすのか、そして、そのダメージにより性能がスポイルされることがないのか検討します。許容できる場合は、同様の既承認品の材料で同じような現象がないか調査し(場合によっては試験を行います)、同等であれば、生物学的安全性リスクについては無視し得ると判断することが可能になります。
②では、対照試料である高分子ポリエチレンなどと比較した際に、ごくわずかな反応だったということですので、偶発的なものかもしれません。試験では複数の動物を使用していますので、個々の反応を確認し、特定の動物のみに反応が偏る場合はその可能性が高いと思われます。また、その際には、当該動物の対照試料埋植部位の所見も確認し、反応が幾分強く生じている場合には、特定の動物の個体差である可能性があります。次に、細胞毒性や皮内反応試験の結果を確認します。いずれの試験でも問題のない結果が得られているようでしたら、それらの結果を総合して考察し、有意なものではないという結論を導くことができるかもしれません。
吸収／分解性材料と埋植試験
薬機法における医療機器の定義は、「人若しくは動物の疾病の診断、治療若しくは予防に使用されること、又は人若しくは動物の身体の構造若しくは機能に影響を及ぼすことが目的とされている機械器具等」です。この中でインプラントと呼ばれる医療機器は、「疾病の治療」、「身体の構造もしくは機能に影響を目的とするもの」に該当するかと思います。人工歯根や人工関節、人工血管などは、機能を発揮する組織や器官が不全となったり、欠損したりして、再生することがないため、これらの医療機器に終生頼らざるを得ません。
一方で、病気の最中や、回復の過程では必要不可欠であるものの、その後、本来の機能が自分の組織や器官により営まれるようになると、不要になる医療機器もあります。骨折時に骨折部位を固定する骨プレートがあります。これは合金でできているものがほとんどで、骨折部位にあててネジで固定しますが、治癒がすすみ、骨が接合すると、それを取り出す手術を行い、骨プレートやネジは用済みとなります。使い続けるものはさておき、要らなくなったものを手術で取り出すというのは、できれば避けたいのが人情です。そこで、体内で一定期間存在した後は、分解して吸収されてしまうタイプの材料の開発がすすんでおります。
吸収／分解性材料を開発する際は、以下がポイントとなってくるのではないでしょうか。
① 生体の機能を代替または補助する期間は十分な強度や性能を有し悪影響がないこと
② 生体の機能が回復した後は速やかに吸収／分解すること
③ 吸収／分解中に生体に悪影響を及ぼさないこと
④ 吸収／分解後には、周囲組織が元通りになるか、悪影響が残らないこと
前回は埋植部位周囲の安定化ということについてお話しましたが、インプラントの医療機器が生体と親和性をもちながら存在することが、生体適合性上の妥協点です。一方、吸収／分解性材料については、材料自身が安定するということはなく、動的に変化しますので、周囲組織も安定することが難しいという事情を有します(安定と言えるのは、吸収／分解前のある一定の期間か、吸収／分解後ということになります。)。
もちろん生体にとって、分解産物が為害性のない材料であれば、周囲組織への影響はほとんどないので、そのような材料を用いればよいと言われるかもしれません。ただ、生体組織はよくできたもので、どんな材料であっても、元々そこにあるべきものでない限り、異物とされて排除しようとしますので、ほとんどの材料に関して一定の組織反応は避けることができません。
このような動的変化を検索するのが、吸収／分解性材料の生体適合性評価において重要なところで、「何かの反応は起きるが、それが激しいものでなく、例え激しくても一過性であったり、全身に影響を及ぼすものであったりはしない。そして、ある段階を過ぎると何もなかったかのように、健常な組織に戻っている。」ことを確認できれば、おおよそ、その吸収／分解性材料の埋植評価としては十分かと思います。
上市に向けた計画を立てるために
本稿では、時代が変化する中で、医薬品や医療機器などの開発から上市、そして上市以降もあらゆる面でサポートを行うために、新たに京都府として『薬事支援』を業務とし、京都府薬事支援センターを設置し、支援を行うこととしました。
その中で得た経験等を踏まえて、皆さまに参考となるような情報をお伝えできればと思っています。
１．ＱＭＳ省令への適合、遵守
前回までの記事において、各種手続き関係の説明をさせていただきました。
その上で、度々、ＱＭＳという文言が出てきたかと思います。
我が国では、医療機器を製造販売する上で、「医療機器及び体外診断用医薬品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令」（通称：ＱＭＳ省令）に対する対応は避けては通れません。
ＱＭＳ省令はどのようなものかを先ず説明させていただきます。
① 製造販売承認や認証を取得する上での要件
薬機法において例えば第23条の２の５で「医療機器及び体外診断用医薬品の製造販売の承認」が示されています。
ここでは、医療機器を製造販売する上で、製造販売業者による承認の取得が求められていますが、同条第２項において承認の要件が示されています。
２ 次の各号のいずれかに該当するときは、前項の承認は、与えない。
一～三（略）
四 申請に係る医療機器又は体外診断用医薬品が政令で定めるものであるときは、その物の製造管理又は品質管理の方法が、厚生労働省令で定める基準に適合していると認められないとき。
ここからもわかるとおり、上記の厚生労働省令の基準に適合しなければ承認が取得できません。
この厚生労働省令は次のとおりとされています。
医療機器及び体外診断用医薬品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令
（趣旨）
第一条 この省令は、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律 （昭和三十五年法律第百四十五号。以下「法」という。）第二十三条の二の五第二項第四号（第二十三条の二の十七第五項において準用する場合を含む。以下同じ。）及び第八十条第二項に規定する厚生労働省令で定める基準を定めるものとする
第23条の２の５第２項第４号の厚生労働省令で定める基準は、ＱＭＳ省令であることがわかります。
そのため、その物の製造管理や品質管理の方法がＱＭＳ省令に適合しないと承認が取得できないことがわかります。
なお、認証においても同じような要件とされています。
ここからＱＭＳ省令に適合しないと、承認や認証が得られない、すなわち医療機器が製造販売できないこととなります。
これは何故でしょうか。
② 医療機器製造販売業者等の遵守事項
薬機法第23条の２の15「医療機器及び体外診断用医薬品の製造販売業者等の遵守事項等」では、その名のとおり、製造販売業者等へ守っていただきたいことを示しています。
当該条項では、具体的な内容は示しておらず、厚生労働大臣は、「製造販売業者がその業務に関し遵守すべき事項を定めることができる」とされています。
上記の条項に従い定められた内容は薬機法施行規則に記載がされています。
薬機法施行規則第114条の54で、上記の薬機法第23条の２の15の遵守事項は、同規則第114条の58条第１項に従い、製造管理や品質管理を行うこととされており、この同規則114条の58条第１項で「製造管理又は品質管理の方法を、法第二十三条の二の五第二項第四号に規定する厚生労働省令で定める基準に適合させなければならない。」とされています。
法令は、その内容を読み解くのが難しいですが、要するに薬機法では、ＱＭＳ省令の基準に適合させるよう、その遵守を求めています。
埋植試験における組織反応の安定化
前回、開発した材料をどの組織に埋植するのがよいかということをお話しました。今回は、埋植試験において生じる反応と安定化について述べます。
これはいつまでの期間、埋植試験を継続するのかという問題に関わります。
埋植期間の設定として、ガイダンスには、「ヒトにおける埋植反応を予測し得る期間、若しくは、生体反応が安定した状態となるまで」という記載があります。
「ヒトにおける埋植反応を予測し得る期間」は、簡単に言うと、ヒトと同じ期間埋植すればよいということになりますが、そのための試験デザインは簡単ではありません。おおよその整形外科インプラント材料は、一度適用したら、一生に近い期間体内にとどまることをいとわないで作られたものが多いかと思います。人工関節にしても、人工血管や人工靭帯にしても、おいそれと交換できる代物ではなく、何十年という使用期間が想定されます。一方で、以前もお話したように、実験動物の寿命はそれほど長くありませんので、ヒト並みとまでは言わないまでも、何十年と生きる動物を選んで試験をデザインする必要が生じます。また、例えそのような動物が得られたとしても、何十年も待たないと、最終的な評価ができないということでは、実質的に開発は進みません。
となりますと、長期インプラント材料にとって、現実的な解は、「生体反応が安定した状態となるまで」を指標として、埋植期間を設定することです。
では、生体反応が安定するとはどのような状態になることを指すのでしょうか。インプラント材料は、生体由来の吸収分解性の材料を除いて、生体を構成しているものではありません。例えば、整形外科材料で多用されている金属合金しかり、ナイロン製の縫合糸しかり、PTFE製の人工血管や高密度ポリエチレン製の人工関節のライナーしかりです。
これらはすべて生体にとっては異物ですので、いくら生体適合性があると言っても、100%生体が受け入れている訳ではなく、どんな材料でも、埋植した局所では、国境のように緩衝地帯が形成されます。具体的には、線維性結合組織というものが緩衝地帯を形成します。これは、紡錘形の細胞(線維細胞、線維は繊維と同義ですが医学領域ではこちらで表します)とそれが分泌したコラーゲン線維からなり、生体適合性が高い材料ですと、数層の線維性結合組織が周囲を取り巻いているのみという状況をむかえます。これが、安定化した状態です。生体にとって異物として認識される場合には、国境の緩衝地帯に相当する線維性結合組織が区画するということです。
では、金属などの異物ではなく、生体組織であれば、国境は形成されないのかという疑問があろうかと思います。昔、乳のみラットにある処理をした大人のラットの卵巣を移植(組織の場合はインプラントとは言わず、トランスプラントすなわち移植と表します)する実験を行ったことがあります。内分泌学の研究での実験だったのですが、まだ目も開いていないような生まれたての赤ちゃんラットを麻酔して、背中の皮膚の中に別の大人のラットの卵巣を埋め込むという実験です。この時期ですと、他家移植に比較的寛容で、短期間ですと顕著な線維性被膜も存在せず、卵巣はきれいに皮下に存在していたことを覚えております。一方で、大きくなったラットに他のラットの卵巣を移植すると、直ちに免疫細胞が大勢やってきて、厚い線維性結合組織が周囲を覆い、毛細血管も周囲に形成されるなどして、卵巣組織は早晩ズタズタになり、吸収されて、最後は跡形もなくなります。
身体の中に入れて確認する～埋植試験
医療機器の生物学的安全性試験で最もユニークな試験が、埋植試験です。
食品や食品添加物、経口薬などの医薬品では経口投与、ワクチンや輸液などの医薬品では注射による投与、目薬や鼻薬は点眼、点鼻、口紅や口腔に塗布する医薬品は粘膜適用、タバコやスプレーなどは吸入によるばく露、そして、化粧品や皮膚に貼付するテープなどは皮膚適用です。生物学的安全性評価では、実際にその製品や原材料が、ヒトに用いられる経路における安全性を評価する必要があります。したがって、ヒトの適用経路に応じたばく露経路での試験をデザインしないとなりません。
そう聞くと当たり前のようですが、例えばある化学物質を肌に塗布する化粧品材料に用いたいと思ったとします。その化学物質の既存生物学的安全性データを見たところ、経口投与による急性経口毒性の半致死量が2,000 mg/kgとあった場合、あなたはこの物質を使いますか。死亡する可能性がある物質だから、ちょっと使いたくないと思うかもしれませんが、食べるわけではないので、刺激性や感作性がなければ大きな問題にはならないと思う人もいるでしょう。これはつまり、皮膚に適用したデータを評価しないと正確な判断が下せないということです。また、別の例として、辛いのが大好きでピザやラーメンなどにチリペッパーを山盛りかけて召し上がる辛い物好きの方でも、眼の中に入れて刺激を味わいたいとは思わないでしょう。この場合は、ばく露のルートによる刺激反応が異なることが経験的にわかっている例です。
このように摂取したり、適用したりする経路で、生物学的安全性は大きく変わります。したがって、生物学的安全性を評価する場合は、実際にヒトに適用するルートでばく露させた結果を確認しないと、安全性を低く見積もってしまったり、逆に安全性を過剰に見積もってしまうリスクがあります。安全性を重要視する立場では、過剰に安全性を評価してもよいのですが、有用性を考えると、いきすぎた安全性評価のためにせっかくの有用性がスポイルされる結果になりかねません。
医療機器には、人工関節や人工腱、人工骨やセメント、血管ステント、人工血管、人工歯根、縫合糸など、実にさまざまな体内にインプラント(埋植)する医療機器があります。これらの生物学的安全性評価を考える際、やはり、実使用と同様のルートで適用し、その際の毒性反応を検索することが重要であることは上述の例からも明らかですね。
そこで、埋植による生物学的安全性評価が、インプラントする医療機器に求められております。
「注射針も短時間だけれど、皮膚内部や筋肉内などに接触するので、埋植評価が必要なのでは?」と、疑問を持たれる方もいらっしゃるかもしれません。確かに体内にダイレクトに入っていきますので、インプラントタイプではあるものの、接触時間としてはごく短時間であることから、埋植評価までは不要とされております。
