ドマさんの徒然なるままに【第81話】 開発品GMPの基礎と基本・後編

第81話：開発品GMPの基礎と基本・後編

後編のはじめに
本話、第80話の前編の続きです。医薬品・再生医療等製品・健康食品といった、ヒトの疾病の治療や健康に寄与するものの開発段階における品質についての必要な情報や考え方を示しています。基礎知識のためのインデックス的なことの多くは前編に記しました。本後編においては、直近の情報とともに、現実の品質に直結する行為・行動に対する考え方について触れたいと思います。

なお、本話、第80話の前編同様に師匠の古田土真一先生との共著（ほとんどが先生の執筆）です。また二部作の続編ということで、章番号は前編からの通しで付けています。

第8章：新EU-CTRの発効に伴うEU-GMP 改正Annex 13の発効
グローバル治験については第6章で述べましたが、一方で、EUにおける新GCP規則（GCP Regulation 536/2014：俗に言うEU-CTR）が2014年5月に発令されました。新EU-CTRとして実施される臨床試験に用いる治験薬については、Delegated Regulation (EU) 2017/1569に基づく、2017年12月8日付で発出された“Detailed Commission Guidelines on GMP for IMPs for Human Use（EU-GMPの改正Annex 13に相当）”と足並み揃えての同時発効の予定でした。この辺の経緯については、PHARM TECH JAPAN誌の「EUの新たな治験薬のGMPガイドライン（EU-GMP 改正Annex 13）」^＊１に詳しく述べています。

しかしながら、GCP関係のコンピュータシステム整備が遅れたため、結果的には、EU-CTRの全面運用と改正Annex 13の運用は、2022年1月31日付での発効となりました。この運用の遅れにより、EU-GMPと連動するPIC/S GMPのAnnex 13については、翌日の2022年2月1日付で改訂されました。こちらについては次章で述べたいと思います。

第9章：PIC/S GMP Annex 13の全面改訂と発効
現行のPIC/S GMP Annex 13の改訂については、前章に述べた通りです。本邦の治験薬GMP基準から観ると、元々のAnnex 13もGCP色の濃い内容でしたが、改訂後のAnnex 13はよりGCP色が濃くなったように思えます。

ここで忘れてはいけない重要なことがあります。PIC/S GMP、取りも直さずEU-GMPは、製剤GMPのPart Iと原薬GMPのPart II（≒ICH Q7）がベースとなっており、この基本の上乗せとしてAnnexesがあるという構造です。Annex 13は、それが臨床試験に使用する開発段階のものであるということでの上乗せ基準としての追補です。もし当該治験薬がバイオ医薬品の無菌製剤であれば、Annex 1もAnnex 2Bもかかることになります。このような基本構造を知らずに開発を進めると大変な事態になりますので注意が必要です^＊２。

治験薬特有としてのAnnex 13においては、通常とは異なる注意点があります。先にも少し述べましたが、（治験薬の）GMPかGCPかいう、通常は別々の部署に亘るオペレーションの要件になることです。ただ、ここで大事なことは、（治験薬の）GMPかGCPかということでなく、レギュレーションとしていずれであっても、また作業としてCMCか臨床開発部かといった部署の違いはあったとしても、同じ治験依頼者の会社ということでの製品開発部隊であるということを強く認識すべきということです。そもそも論で申し上げれば、医薬品に限らず、製品開発という作業には複数の部署が一致団結、協業して進めなければ、そのミッションは達成できないはずです。Annex 13に限らず、何でもそうですが、レギュレーションと会社内の部署とが重なり合うように同じということは無いと思います。

なお、PIC/S GMP 改訂Annex 13の内容とその解説については、2022年3月4日～4月1日のGMP Platformアーティクル「PIC/S GMP 改訂Annex 13の注釈付き対訳」の全5回連載をご参照ください。書いた本人が言うのも何ですが、かなり丁寧に説明していると思っています。

第10章：コロナ禍が招いた医薬品開発に対するWHOの懸念
2020年代に入ると、予想外の事態が生じます。そう、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の蔓延です。この事態に一番焦ったのはWHO^＊３なんじゃないかと思います。パンデミックの収拾もありますが、世の中にはあくどいことを考える者もおり、より一層の混乱を起こしかねないからです。具体的には、安全性と有効性を科学的に検証した形で申請せず、ビジネス優先で安易なデータ取りをする輩が出て来ること and/or 治験薬の製造におけるGMPをしっかりと遵守しない輩が出て来ることに対する懸念です。そういった事態をWHOも危惧したのでしょう。2023年2月に「TRS 1044 - 56th report of the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations」^＊４を発行しました。TRSはTechnical Report Seriesの略で、各国代表者から成る専門分野の分科委員会の研究報告が数年に一度まとめて発行されます。このTRS 1044には、別添として11点のAnnexesがアタッチされていますが、そのうちAnnex 6とAnnex 7が今回の話に深く関係しますので、それぞれを紹介します。

タイトルを日本語訳すれば、「医薬品研究開発施設におけるWHOグッドプラクティス」といったところでしょうか。2022年9月30日付で発行されています。本Annex 6は、コロナ禍の中での研究報告の一部として発行されたことになります。ただ、ここで驚くべきことは、本Annex 6の適用対象が、前臨床試験（pre-clinical）に使用するR&D施設に対してであることです。従来であればヒト臨床試験（治験）以降でしか求められていなかったGMP要件を動物試験となる前臨床段階にも求めたことです。コロナ禍という緊急事態が、それだけ悪意を持っての医薬品開発を行う者の出現を危惧させたと想像します。それは、本Annex 6の冒頭のBackgroundの項に、以下のように記されています。個人的には、WHOの本音と思えます。

とあります。

内容的には、GMP要件の基本とも言える事項が列記されています。もし、第79話「Overcontrol」の中で述べた“Minimum Requirement”を挙げるとすれば、本Annex 6に記載された事項をキチンと実施することなんじゃないかと思います。

Annex 6の詳細については、GMP Platformアーティクルの2023年3月開始全5回連載「WHO / TRS 1044 Annex 6: WHO good practices for research and development facilities of pharmaceutical productsの注釈付き対訳」をご参照ください。単なる対訳としてではなく、経験者としての意見込みで解説しています。

タイトルを日本語訳すれば、「治験薬に関するWHO GMP」といったところでしょうか。2022年8月31日付で発行されています。本Annex 7は、1996年に発行された「WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: thirty-fourth report. WHO Technical Report Series No. 863, Annex 7」の中の“Investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans”の項の全面改訂にあたります。今般のAnnex 7の冒頭のBackgroundの項には、Annex 6同様、コロナ禍への懸念とグローバル整合について触れており、以下のように記されています。

『世界保健機関（WHO）のPrequalification Team – Inspection Services（PQT/INS）は、発行日が古いこと、およびCOVID-19治療薬の査察から生じた新たなガイドラインの必要性に鑑み、WHO-GMP：ヒト臨床試験用治験薬の製造に関する補足ガイドラインの改訂の緊急性を訴えました。医薬品製剤の規格に関する第55回専門委員会はこの提案に同意しました。この改訂の目的は、ガイドラインを現在のGMPの期待と動向に沿わせ、他の関連する国際ガイドラインの原則と本文を調和させることです。』
とあります。

私見込みで述べますと、前述の改訂PIC/S GMP Annex 13をベースとして改訂したように思います。改訂メンバーには厚生労働省からも参加していることから、本邦の治験薬GMP基準も参照されているものと察します。

Annex 7の詳細については、GMP Platformアーティクルの2023年2月開始全5回連載「WHO / TRS 1044 Annex 7: WHO good manufacturing practices for investigational productsの注釈付き対訳」をご参照ください。単なる対訳としてではなく、経験者としての意見込みで解説しています。

第11章：ICHのQシリーズだけが医薬品開発の品質に影響するわけじゃない
開発のうち医薬品に限定すると、ICHのQシリーズが挙げられます。現在までのところ、Q1～Q6までは承認申請書の分析関係データの取得について、Q7は原薬GMP、Q8は製剤開発、Q9は品質リスクマネジメント、Q10は医薬品品質システム（PQS）、Q11は原薬の開発と製造、Q12は医薬品のライフサイクルマネジメント、Q13は連続生産、そしてQ14は分析法の開発、となっています。特に、GMP的な見方をすれば、Q7はもろGMPですが、治験原薬については第19章の「臨床試験に使用する原薬」として大したことは記述されていません。じゃー、Q8の製剤開発とQ11の原薬の開発と製造ではどうかと言えば、承認申請書のためのデータ取りについての記述が大部分であり、直接的にGMPに結び付く内容とは言い難いと思います。

今回お伝えしたかったことは、ICHのよう承認申請書に記述できるようなアカデミックな内容ではないものの、現実の製造現場ではもろ品質に影響を及ぼすCMC技術者や研究者を筆頭とするGMP関係職員の基礎知識、およびその知識を踏まえた行為（取りも直さず作業となります）に直結する基本的考え方です。たとえ、どんなに立派なデータを取得し、どんなに立派な申請をしても、実際の作業でそれを実行できない or していない、のであれば何の意味もありません。Quality by Design、設計品質の確立こそが品質の開発であり、品質を決定する要因であることは事実です。それを否定するものは何もありません。ただ、それを製造の現場で反映できなければ、製品開発が成功したとは言えないんじゃないでしょうか。

第12章：QAの技術移管を考えたことはありますか？
技術移管として製造部門と試験検査部門（俗に言う狭義のQC）についてはSOP化し、その記録まで残すものの、QA部門の技術移管を考えたことはありますか？ 製造とQCのそれぞれの文書・記録の照査や承認のことではありません。（部署として区別されていることが多い）治験薬QAと市販品QAとの間での技術移管^＊５です。過去、自身が治験薬QA長として実務を担当していた際の悩みは、市販品QA、しかもCorporate QAとSite QAとがあり、それぞれ部署が異なることから「正直、やりづらいし無駄だなー」と思っていました。また同じ会社内でありながら、工場により「GMP運用がバラバラで変だよなー」と感じていました^＊６。

そんな中、海外導出先による監査での指摘もあり、部下を連れて当時のCorporate QAに異動し、その中で治験薬に加え市販製品も担当することになりました。そこで近い将来を見据え、GMPは会社全体の統一されたシステムの下に運用すべきと思い、品質システムの改革（QSI：Quality System Innovationと称していました）をプロジェクトとして立ち上げて進めました。ICH Q10（PQS：医薬品品質システム）が議論される以前の2003年の話です。ただ、諸般の事情から転職してしまったため、どうなったか不明のままです^＊７。

読者の皆さんの会社がどうのこうのと言うつもりはありません。言いたかったことは、理屈としてのGMPではなく、現実の運用としてのGMPがどうなのか？ 目の前の製品の品質は、それが開発品であれ市販製品であれ、あなたの行為・行動で決定される、ということです。

第13章：製品開発関係の技術者・研究者に向けて
そんな考え方なんてどうでもいいからHow Toが知りたいんだよという方にお尋ねしたいのですが、あなたのお仕事は何ですか？ もしCMC関係の技術者・研究者であるのであれば、そして、もし貴社として画期的・革新的な製品を世に出したいというのであればあるほど、既存の手法は通用しないんじゃないでしょうか。通用しないとまでは言わないとしても、あまり意味がないのではないでしょうか。少なくとも品質保証の立場からすると、従前の保証の仕方では保証できない（しきれない）可能性が高いんじゃないでしょうか。画期的・革新的な製品であればあるほど、その物性も特性も独特の可能性が高く、その製造方法や分析法についても新たな手法が求められることになるんじゃないでしょうか。そうであれば、その新たな製造方法や分析法に合わせた、独特の物性・特性に合わせた品質保証の仕方を模索することになるんじゃないでしょうか。

GMPといった法規制、ある意味ではルールですが、ルールはそれが必要になった際の状況や事情に合わせて規定されているのが通常です。一方で、状況や事情は変わることがあります。言い換えれば、ルールの求める本質が押さえられているのであれば、運用に対しては柔軟性が必要だと考えます。つまりは、ルールはルールとして捉え、その中で当該開発品にベストマッチするやり方を研究する（創意工夫）ことこそが開発だと信じています。そもそもルールが守れないのであれば、能力以前に資格が無いということでしょう。現実には、失敗することが多いでしょう。失敗は悔しいですよね。でも、失敗は次のステップに架ける橋だと思えばいいんじゃないでしょうか。そもそも、開発とは失敗を成功に繋げるプロセスにすぎませんよ。「失敗は成功のもと」という諺もあるじゃないですか。

CMC関係の技術者・研究者のお仕事は、当該製品の製造・試験検査の最適化が本来の目的のはずです。条件の最適化は、同時に品質の最適化であり、それは品質保証の最大化に繋がります。レギュレーションとしてのGMPは、一般論として製品の品質に影響するポイントを掲げ、それに対する注意事項を示しているだけです。その製品が医薬品、再生医療等製品、健康食品に関わらず、レギュレーションにおけるGMPとして求められる事項（コンテンツ）はほぼ同じですよね。現実の作業時における濃淡は製品に依存するでしょうが、基本事項（求められる“要素”だと思います）は全て同じと言えます。大事な留意点を示しているだけです。それを理解した上で製品開発に勤しむことが求められているのです。失礼な言い方かもしれませんが、他社・他者のマネをしたから大丈夫といった感覚^＊８であったとしたら、その時点で技術者・研究者としては失格だと思います。何のためにデータを出しているのか、もう一度見つめ直してみては、いかがでしょうか。

全体のおわりに
前章の繰り返しになりますが、考え方なんてどうでもいいからHow Toが知りたいんだよという方、参照の項に挙げた、あるいは本文内に挙げた書籍や記事などをお読みください。筆者の知る限り、2025年6月26日時点までの情報は、（ニューストピックス内の引用先も含めて）ほぼ全てを網羅しています。前話と本話、そういったインデックス的な使用も考慮して執筆しました。

それが面倒なんだという方、筆者が講師を務めるセミナーを受講してください。それでも埒が明かないという方、申し訳ありませんが、そこまで行くと完全な個別相談となりますので、インハウスセミナー and/or コンサルテーションをご検討ください。正直、筆者としてもそれしか言いようがありません。

では、また。See you next time on the WEB.