ドマさんの徒然なるままに【第80話】 開発品GMPの基礎と基本・前編

第80話：開発品GMPの基礎と基本・前編

全体のはじめに
本話と次話（第81話）は、前後編の二部作です。内容は、医薬品・再生医療等製品・健康食品といったヒトの疾病の治療や健康に寄与するものの開発段階における品質についての必要な情報や考え方を示しています。ただ、医薬品の開発、取りも直さず、治験薬の話がメインとなりますことから、師匠の古田土真一先生との共著（大部分は先生の執筆ですが・・・）という形で書いています。

第1章：開発品GMPってなに？
「開発品GMP」なる言葉、少なくとも現時点ではありません。筆者が勝手に付けている言葉です。医薬品の開発段階にある治験薬（正確には、被験薬）についてのGMPについては、「治験薬のGMP（本邦の「治験薬GMP基準」^＊１に限定しない、グローバルな意味での開発段階のGMPの意味として使っています）」があります。個々の物性・特性や方法は別として、ヒトの疾病の治療を目的とするという意味では、再生医療等製品の開発段階にある治験製品もあります。ただ、治験製品に特化したGMP（敢えて言えば、治験製品GCTP）^＊２はありません。さらに言えば、ヒトの健康の促進や改善を目的としているという意味では、機能性表示食品を代表とする健康食品^＊３もあります。健康食品については、販売製品に対するGMP運用が義務化されるとのことですが、そのフォーカスは製造所に対するものであり、開発段階については、消費者庁への届出の際のデータ（ガイドラインあり）以外は何も触れられておりません。

少し大げさかもしれませんが、筆者としては、ヒトの疾病・健康に関わる製品の開発全般に適用しうる基礎的な知識や基本的な考え方があるのではないかと思っています。そんなことから、治験薬の専門家である師匠の古田土先生とともに、本話と次話にわたり、「開発品GMPの基礎と基本」と題して、必要な情報と考え方を説明しようと相成りました。

ちなみに、「開発品GMP」と記してはいますが、製造・試験検査は勿論、開発品である以上、初期段階であればあるほどデータ不十分のため、保管・配送でも問題が生じ易いということでGDPに相当する作業も含めて注意が必要になります。そんなことから、今回の話は、開発段階における品質（Quality）、言い換えれば「品質自体の開発段階におけるグッドプラクティス」、敢えて言えば“Good Quality Development Practices”だと思ってくだされば良いかと思います。

第2章：基礎と基本の違いってなに？
ちなみに、「基礎」と「基本」の違いをご存じですか？ それぞれの言葉は知っているでしょうし、何となく区別して使っていることと察しますが、キチンと説明できるほどの認識はしていないんじゃないでしょうか。ということで、両者の違いをネットで調べてみました^＊４。以下に、ネット検索を踏まえて私なりに解釈しました。

「基礎」とは、物事の基盤や土台になる部分のことを指します。例えば、建物を建てるときには「基礎工事」が行われますが、これは建物が安全に立つためにとても重要な工程です。確かに「基本工事」とはいいませんよね。その意味では、どんな勉強においても、基礎がしっかりしていないと、高度な知識を学ぶことが難しくなってしまいます。

「基本」とは、物事の軸になるものであり、物事の中心的部分、根本的部分として最も重要な要素を指します。例えば、数学では「基本的な計算方法」や「基本的な公式」を学びますが、これは、より複雑な問題を解くために必要となる重要な知識と言えます。その意味では、「基本」は、何かを理解するための出発点と言えるかと思います。

両者の違いを整理し直せば、「基本」は何かを学ぶための出発点として重要であり、「基礎」はその物事を支えるための土台と言えます。

そこで、今回の「開発品GMPの基礎と基本」については、医薬品開発の基礎知識の代表とも言える“治験薬のGMP”に関する情報を中心に^＊５、実際の開発の軸とも言える根本的な考え方を本話と次話の二話にわたり説明したいと思います。

第3章：本邦の「治験薬GMP基準」の逐条解説ではありません。
本邦の現行「治験薬GMP基準」^＊１は、平成19年度厚生労働科学研究・分担研究報告書「探索的臨床試験における被験物質の品質確保について　―品質確保手法及び治験薬GMPの改定への提案―」の成果物で、平成20年（2008年）7月9日付の局長通知として発出されました。そのことについては、第76話「ドラッグラグ・ロス～品質の観点から」の徒然後記「本邦の治験薬GMP基準」に記しました。また、本通知とそのQ&A^＊６の発出に伴い、解説書の意味合いで、じほう社から平成21年（2009年）7月30日に「治験薬GMPハンドブック」^＊７として出版していただきました。ただ本書は、1997年に発出された「旧治験薬GMP基準」と2008年7月に全面改訂された現在の「治験薬GMP基準」との違いにフォーカスした内容であり、既に17年近く経過しており、現在の実務担当者からすれば、旧基準との違いはどうでもいいから、むしろPIC/S GMPとの違いを知りたいといったところかと思います。そんなこともあり、読者の皆さんには申し訳ありませんが、本邦の「治験薬GMP基準」の逐条解説はしません。本基準については、先の「治験薬GMPハンドブック」に、その内輪話込みとして原案作成者としての本音および2009年前半までの情報を網羅しておりますので、本邦の「治験薬GMP基準」そのものの全般的理解には十分に役立つと思っています。

逐条解説をしない理由については、今回の「開発品GMPの基礎と基本」を最後までお読み頂ければ納得してもらえると思っています。簡単に言えば、逐条解説をすると、①治験薬GMPに特化した連載物になってしまうこと、②しかも各社での開発品の相違や開発状況の違い（国内限定かグローバル開発か、開発フェイズのどの段階か、といったことです）から全てをカバーしきれないこと、③中途半端に読み流すと勝手な解釈を誘発し誤解を生じ易いこと、といったことが考えられるからです。古田土が外部セミナー等で「社外秘にあたるかもしれない個別の質問や相談を希望するならば対面のオフラインで受講し、休憩時間やセミナー終了後の時間を有効に活用することをお勧めします」と言っているのも、同様の理由からです。

むしろ、読者（全般として）の皆さんの興味は、本邦の「治験薬GMP基準」の発出以降における三極の“開発段階（治験薬）のGMP”の進展なんじゃないかと推察します。そんなこともあり、世間の動向を情報とその背景とともに時系列的にザーッとではありますがお示しすることが、開発段階の品質として現在求められる本質を理解し易いと思い、次章以降に順次説明します。

第4章：2009年後半～2020年2月までの情報
先の「治験薬GMPハンドブック」の発刊以降、2020年2月までの治験薬関係（一部治験製品を含む）の情報については、（一般社団法人）製剤機械技術学会による2020年発行の「製剤機械技術学会30周年記念ハンドブック」の中の“第7章 7.3治験薬の品質保証”として盛り込んでいます^＊８。ただ、閲覧・ダウンロードにはパスワードが必要になるため、製剤機械技術学会の会員でないと開けませんことをご了承ください。

本抄録においては、本邦で言う再生医療等製品の開発段階にある治験製品についても触れています。ここで大事な認識としては、欧米では医薬品と治験薬を法的に区別していないこともあり、基本的に再生医療等製品についても治験製品との区別をしていないことが挙げられます。そのため、本邦でのGCTP省令関連規制に該当するガイドライン等についても市販製品にフォーカスした扱いとなり、EMAでは“ATMPs（Advanced Therapy Medicinal Products）”として、米国FDAでは“HCT/Ps （Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products）”として、ガイドライン等が発出されています。関係者および興味のある方は、EMAおよび米国FDAのホームページから検索をかけてみてください。

なお、個別のガイドライン等の発出については、この(株)CM Plus社／GMP Platform内の「ニューストピックス」としてお伝えしていますので、こちらについても検索をかけてピックアップしてみてください。特に、「ニューストピックス」については、日々最新の情報をアップしていますので、関係者にあっては注意して閲覧することをお勧めします。

第5章：2020年3月～2025年5月（現在）までの情報
2020年3月以降、現在までの治験薬のGMP関係情報については、前章に記した(株)CM Plus社／GMP Platform内の「ニューストピックス」に取り上げています。関係者にあっては、キーワード検索をして自身の知識として漏れが無いか否かをチェックしてみてください。何か漏れがあれば穴埋めしましょう。完璧に情報を伝えているとは言いませんが、主たる内容のものについては、日欧米を通してほぼ網羅しているつもりです。

治験薬のGMP関連については、その使用目的が医薬品の開発であり、臨床試験（本邦で言う治験）に使用するものであることから、GCPとの関係は切っても切れない関係にあります。そのため、GMP関係ガイドライン等の発出にあっては、GCP関連ガイドライン等の動きと連動します。むしろ、GCP関連の改訂等に伴い、そこで使用する治験薬についてのレギュレーション改訂が伴うと考えることが妥当と言えます。

特に、第3章に挙げた「治験薬GMPハンドブック」発刊の2009年以降、GCPの動きが活発化したと感じます。ということで、次章以降に、GCP関連の動きと歩調を合わせての治験薬のGMPの動きを示します。

第6章：三極同時開発からグローバル治験への進展
2000年代初頭、日本の大手製薬会社は、「三極同時開発」を謳い文句として、日本・欧州（EU）・米国の三極での開発・販売に打って出ました。それ自体は海外展開というビジネス戦略でしたが、GMPという領域では三極それぞれのGMPの使い分けでしかありませんでした。当時に現役のQAを担当した者として、敢えて皮肉込みで言わせてもらうと、（お世辞にも褒められることではありませんが）三極GMPの使い分けの結果として、当時の日本のQAは三極のGMPの相違について詳しかったように思います。

その後、2010年代に入ると、外資系グローバル製薬企業は、臨床試験自体にタイムラグを生じされることなく実施するという「グローバル治験」の方向に至ったように思います。それに歩調を合わせたように、ICHのEfficacy領域が活発化したと記憶しています。元々ICHは、「ヒト臨床試験の負担軽減を目的とする国際的ハーモナイゼーション」が設立の目的です。その意味では、グローバル治験云々以前の話とも言えます。発足当時は日欧米の三極限定でしたが、2015年のスイス法人化に伴う組織再編があり、三極以外の国々も加盟し、現在は真の意味での国際調和化が図られています。そもそもICHには医薬品規制当局に加え、製薬業界の代表者が入っていることから、（グローバル製薬企業の声の大きさが響いたのかどうかは邪推でしかありませんが）民間企業の声も反映され、より“practical”と言えます。GCPの考え方については、本稿執筆の2025年5月29日現在、臨床試験（本邦で言う治験）については、（ICH E6 (R3)：Good Clinical Practice（医薬品の臨床試験の実施の基準の改正）およびICH E8 (R1)：General Considerations for Clinical Studies（臨床試験の一般指針）に示されるように、臨床試験がグローバルに統一の方向にあります。

ここで言いたいことは、臨床試験（治験）がグローバル化すれば、開発企業の本来の目的である開発したい新医薬品の治験使用薬、取りも直さず「治験薬（被験薬）」は、グローバルに使えるものでなければならず、自ずと「どこの国にも適合したGMP下で製造したもの」ということに他なりません。「我が社では、日本国内での製造・販売しか考えていない」ということであっても、GCPがグローバル統一されれば、“日本限定”という解釈は将来的には成立しなくなると言っても過言ではないと思っています。

第7章：日本規制当局としてのPIC/S加盟
さて、前章で述べたグローバル治験の進展と相まってのGCPのグローバル統一に沿って、GMPの世界も統一方向に向かっています。PIC/Sへの加盟規制当局の増加です。PIC/S加盟には、そのベースとなるPIC/S GMP（≒EU-GMP）の整合性が求められます。加盟審査の過程では申請国規制当局のGMP査察（本邦で言うGMP適合性調査）の状況がチェックされます。本邦（厚生労働省・各都道府県薬務課・PMDA）は、2014年7月に正式加盟しましたが、本邦においては、開発段階の治験薬については、本邦の治験薬GMP基準をベースとした上で、PIC/S GMPのPart I (製剤)、Part II (原薬)、Annexesならびに関連覚書等を“活用すること”とされています^＊９。PIC/S GMPとしての治験薬に特化したガイドラインとしては、Annex 13 (Manufacture of investigational medicinal products：治験薬の製造)が関係します。読者の皆様も、何だかんだ言って、市販医薬品を対象としたGMP省令が“改正”と称して、PIC/S GMP化していることはお気づきでしょう。

ここで大事なことは、前章で述べた「我が社では、日本国内での製造・販売しか考えていない」としても、先々承認を得て市販製品として販売することになるであろう当該治験薬の品質保証について、（2025年5月29日現在、改訂の予定は無さそうではあるが）本邦の治験薬GMP基準にしがみついていても、上述のようにAnnex 13だけの対応で済むことではなく、かつGMP省令がPIC/S GMP化していることを考え合わせれば、国内限定製品の開発であっても、PIC/S GMPの影響が響いてくるであろうことは意識しておきたいものです。

前編のおわりに
「治験薬のGMPは、医薬品GMPの簡易版でも簡略版でもなく、応用である。そのため治験薬のGMPは医薬品GMP以上に現実の運用は難しい。」ということを、この「ドマさんの徒然なるままに」でも何度か申し上げています。それは、開発品ということで、品質の設計段階にありデータが不十分なため設計品質が確立していないことは言うに及ばず、その開発品が千差万別^＊１０であることから、一律の運用ができないことにあります。

一方で、法規制として個々の製品ごとに規定することは、逆効果とも言えるご都合主義的な勝手な解釈を誘発し、バラツキの元凶に至ります。その意味において、法規制は典型的 and/or 代表的な事例をベースとして最大公約数的に規定せざるを得ないと考えます。そんなこともあり、規制当局による規定と実際の運用には、必ずある程度の乖離が生じても仕方無しと言えます。むしろ、運用する側として、要件として規定された内容の本質（何が問題で、何をすべきなのか）を読み取り、目の前の製品にベストマッチするやり方を考えてみては、いかがでしょうか。個人的には、それが本当の意味での「Real Compliance」であり、「Practical Compliance」だと思っています。少なくとも、「Blind Compliance」は避けられるのではないでしょうか。

そうやって考えてみると、医薬品・再生医療等製品・健康食品といった違いを超えて、開発という行為、開発品という製品に求められる考え方（思考）については、ある意味普遍的な共通点があると信じています。開発するものが何であっても、ゴミの山のような場所、埃が積もった場所で造ることはしませんよね。たとえ製品に直接触れない資材であってもトイレに保管などしませんよね。感覚的にざっくばらんに言えば、「当たり前のことを当たり前として行うこと」and/or「普通そんなことをしないことはやらない」にすぎないと思っています。それはヒトの疾病・健康のための製品に関わる者の「良識」と言えるかもしれません。『仏作って魂入れず』という諺がありますが、規制当局との“いたちごっこ”にならないようにしたいものです。

次話に続く、、、

では、また。See you next time on the WEB.