Inspection of Injectable Products for Visible Particulates Guidance for Industry FDA:注射剤における視認可能な微粒子(不溶性異物)の検査 産業界向けガイダンスの和訳【第5回】

3. Process
Manufacturers should conduct inspection feasibility studies for visible particulate detectability, unit inspection duration, illumination, and fatigue time frame. These studies should be scientifically based and analyzed using appropriate statistical methodology. Depending on the study results, manufacturers may need to adjust particulate standards or inspection processes or, in some cases, change equipment to improve accuracy and reduce patient risk.

3. プロセス
製造業者は、不溶性異物の検出可能性、ユニットの検査にかかる時間、照明、および検査員が疲労を感じるまでの時間を考慮して、検査の実行可能性を検討すべきである。これらの検討は、科学的根拠に基づいて行われるべきであり、適切な統計的手法を用いた分析が必要である。検討の結果によっては、精度を向上して、患者のリスクを低減するために、微粒子の基準や検査プロセスの調整や、検査機器を変更する必要が生じることもある。

Manufacturers must implement written procedures for production and process controls (§ 211.100), which should cover each aspect of the visual inspection process. Such procedures should cover handling of the units (e.g., swirling, inversion, distance from light), maximum length of the inspection period without a rest break, and disposition and documentation of products that were rejected based on the results of the visual inspection. 

製造業者は、目視検査プロセスの各側面を網羅した、書面による生産管理および工程管理の手順を実施しなければならない(211.100項)。その手順には、ユニットの取り扱い(旋回、反転、光からの距離など)、休憩なしでの最長検査時間、および目視検査の結果に基づき不合格となった製品の処分およびその文書化について記載すべきである。

A complete program for the control and monitoring of particulate matter must include written procedures for production and process control, sampling and testing of in-process materials, and control of microbiological contamination that are designed to minimize the occurrence of visible particulates, identify affected batches of injectable product, and facilitate investigation to determine the sources of visible particulates (§§ 211.100, 211.110, and 211.113).

粒子状物質の制御とモニタリングのための完全なプログラムには、不溶性異物の発生を最小限に抑え、影響を受けた注射剤のバッチを特定し、不溶性異物の発生源を特定するための調査を促進するように設計された、生産管理および工程管理、工程内中間品のサンプリングおよび試験、ならびに微生物汚染の管理に関する書面による手順を含めなければならない(211.100項、211.110項、および211.113項)。

Written procedures should also cover how to conduct 100% inspections to ensure batches are essentially free of visible particulates. All records must be documented in accordance with applicable regulatory requirements (§ 211.188(b)(5); see also § 600.12). Adequate written procedures can contribute to a more thorough understanding of the potential sources and quantity of visible particulates, leading to improvements in process design. The increased level of understanding would also promote a more robust particulate control program and higher quality investigations (see § 211.192).

バッチに不溶性異物が含まれていないことを確認するための全数検査の方法についても、書面による手順に記載する必要がある。すべての記録は、適用される規制要件に従って文書化されなければならない。(211.188(b)(5)項;600.12項も参照)。適切な書面による手順を設定することにより、不溶性異物の潜在的な発生源および量を完全に理解することができ、プロセス設計の改善につながる。また、理解度が向上すれば、より強固な微粒子制御プログラムを策定し、質の高い調査を実施できるようになる(211.192項参照)。


4. Special Injectable Product Considerations
Large volume parenterals should undergo the same level of inspection as small volume injectable products. In many cases, patient risk from particulate contamination is higher for large volume parenterals than for small volume injectable products because of the volume of product administered and the potential for a patient to receive a continuous administration over many days. Packaging and labeling of large volume parenterals (e.g., overwraps and printing on the flexible bags) can interfere with visual inspection. Large volume intravenous bags that have an outer bag can be particularly challenging to inspect. Manufacturers should take appropriate measures to ensure adequate 100% inspection of these products. Supplemental destructive testing may also be warranted to ensure these products are essentially free of visible particulates if the packaging does not allow for the identification of particulates within the accepted visible size range. 

4. 特殊な注射剤に関する考慮事項
大容量の非経口剤についても、小容量の注射剤と同レベルの検査を行うべきである。多くの場合、大容量の非経口剤は投与量が多く、かつ何日にもわたって継続的に投与される可能性があるため、微粒子混入による患者のリスクは小容量の注射剤よりも高い。大容量の非経口剤のパッケージやラベリング(オーバーラップやフレキシブルバッグへの印刷など)は、目視検査の妨げになる。外袋のある大容量の静注用バッグは、特に検査が困難な場合がある。製造業者は、これらの製品について適切な全数検査が行われるよう、適切な措置を講じるべきである。パッケージにより、目視可能な大きさの微粒子を識別できない場合は、不溶性異物がないことを確認するため、補完的な破壊試験が必要となることがある。

Opaque products and containers (e.g., lyophilized powders, suspension products, tinted vials) present obvious challenges to visual inspection. Using advanced technologies such as those described in section V.A.2 in this guidance (e.g., X-ray spectroscopy) can help, as can supplemental destructive testing after the 100% inspection, which provides additional assurance of product quality. Supplemental destructive testing may not be warranted, however, if the technology used in the 100% inspection is validated to meet or surpass human inspection capabilities. Manufacturers should conduct a feasibility study to demonstrate the suitability of the technology selected for the specific product.

不透明な製品や容器(凍結乾燥された粉末、懸濁剤、着色されたバイアルなど)は、当然ながら目視検査を行うのが難しい。本ガイダンスのセクションV.A.2に記載されているような高度な技術(X 線分光法など)を使用することが有効であり、また、全数検査の後に補完的な破壊検査を行うことで、製品の品質をさらに保証することができる。ただし、全数検査で使用される技術が人間の検査能力と同等以上であることが検証されている場合には、補完的な破壊試験は必要ないかもしれない。製造業者は、その製品に対して選択した技術が適切であることを実証するために、フィージビリティ・スタディを実施すべきである。


B. Statistical Sampling 
Following 100% inspection, manufacturers should employ statistically sound sampling plans, validated inspection methods, and appropriate acceptance criteria to ensure that each product batch meets a pre-established AQL for visible particulate contamination. This is consistent with USP General Chapters <1> and <790>; however, a more stringent sampling plan and acceptance criteria may be appropriate for higher risk products.

B. 統計的サンプリング 
全数検査の後、製造業者は統計的に健全なサンプリング計画、検証済みの検査方法、および適切な受入基準を採用して、各製品バッチが不溶性異物の混入について事前に設定されたAQLを満たしていることを確認すべきである。これはUSP 総則 <1>および<790>に対応しているが、よりリスクの高い製品には、より厳しいサンプリング計画と受入基準が適切な場合がある。

A sampling plan allows the user to make a specific statistical quality statement about the attribute of interest (e.g., a defect) in a batch based on the sample size and sampling locations. Manufacturers should select their sampling plans in accordance with the risk for a particular type of product defect. CGMP regulations require manufacturers to ensure that batches of injectable products meet appropriate specifications and statistical quality control criteria as a condition for their approval and release (§ 211.165).

サンプリング計画とは、バッチ内の対象属性(例えば、不良)について、サンプルサイズとサンプリング位置に基づいた、品質に関する具体的で統計的な声明を行えるようにするものである。製造業者は、特定の種類の製品の不良のリスクに基づいて、サンプリング計画を選択する必要がある。cGMP規則は、製造業者に対して、注射剤の承認および発売の条件として、製品バッチが適切な規格および統計的品質管理基準を満たしていることを保証するよう求めている (211.165項)。

Manufacturers should quantify the following parameters with respect to design and use of 
sampling plans :

製造業者は、サンプリング計画の設計及び使用に関して、以下のパラメータを定量化する必要がある。
• Operating characteristic curves developed for each defect classification or quality attribute that is being tested.
• Accept/reject criteria, AQL, and unacceptable quality limit (also referred to as rejectable quality limit, limiting quality, or lot tolerance percent defective).

- 検査対象の不良の分類や品質属性ごとに作成されたOC曲線。
- 合否基準、AQL、許容できない品質限界(不合格品質限界、限界品質、ロット許容不良率とも呼ばれる)。

The methodology and acceptance criteria for the statistical sampling plan should consider patient risk, particulate type, and product and container characteristics that may interfere with particulate visibility. For example, an adequate sampling plan with an acceptable AQL for nondestructive/destructive testing could follow ASTM E2234. Firms that wish to propose an alternative minimum standard for their specific product should ensure that there is a risk-based justification for the proposed standard.

統計的サンプリング計画の方法および受入基準は、患者のリスク、微粒子の種類、および微粒子の可視性を妨げる可能性のある製品や容器の特性を考慮して定めるべきである。例えば、非破壊/破壊検査のための許容可能なAQLを備えた適切なサンプリング計画は、ASTM E2234に従って、定められる。特定の製品のために別の最低基準を提案しようとする企業は、その基準について、リスクに基づく理由付けを行う必要がある。

Extrinsic particulates identified during 100% inspection or AQL of the batch—which suggests 
the presence of filth, sterility assurance issues, or other CGMP violations—may result in product that could be considered adulterated, even if the statistical sampling acceptance criteria are met. Likewise, multiple visible particulates (extrinsic or intrinsic) within a single container may be indicative of manufacturing problems and should trigger increased scrutiny of the batch.

バッチの全数検査またはAQLで確認された外因性微粒子は、汚物、無菌性の保証に関する問題、またはその他のcGMP違反の存在を示唆するが、その場合、統計的サンプリングの受入基準が満たされていても、結果的に製品が粗悪品とみなされる可能性がある。同様に、1つの容器内に複数の不溶性異物(外因性または内因性)がある場合は、製造に問題があったことを示している可能性があるので、そのバッチの精査を強化すべきである。

If retained samples are used to evaluate the suitability of product in distribution (such as in the case of product complaints), manufacturers should consider additional factors such as historical data for the facility and/or product when evaluating the suitability of a given product batch.

保存品を用いて流通中の製品の適合性を評価する場合(製品に苦情があった場合など)、製造業者は、特定の製品バッチの適合性を評価する際に、製造施設や製品の過去のデータなどの追加要因を考慮する必要がある。

According to § 211.194(a)(2), “the suitability of all testing methods used shall be verified under actual conditions of use.” Manufacturers also must validate and document tests used to ensure that each batch of the product conforms to final specifications for release and distribution (§ 211.165(e)). 

211.194(a)(2)項には「使用されるすべての試験方法の適合性は、実際の使用条件で検証されるものとする」と記されている。また、製造業者は、製品の各バッチが出荷・流通のための最終規格に適合していることを確認するために使用する試験を検証し、文書化しなければならない(211.165(e)項)。

C. Training and Qualification
Only certified inspectors and qualified equipment should be used to inspect injectable products for visible particulates. Personnel conducting inspections (100% inspection and AQL inspection) must be adequately trained (including, as appropriate, periodic retraining or requalification) (§§ 211.25 and 600.10(b)).

C. 教育訓練および資格(適格性)認定
不溶性異物についての注射剤の検査には、認定された検査員および適格性認定された機器のみを使用すべきである。検査(全数検査およびAQL検査)を行う要員は、適切な訓練を受けていなければならない(必要に応じて、定期的な再訓練または資格再認定を含む)(211.25項および600.10(b)項)。

Formalized training and qualification programs promote consistent performance by individual inspectors or automated inspection machines and help minimize variability among different inspectors or machines (Melchore 2011). The program can include a combination of training materials, standard operating procedures (SOPs), on-the-job training, and testing. Inspector candidates should be trained in the relevant CGMP requirements and should have normal near visual acuity (with or without the use of corrective lenses) and no impairment of color vision (Ricci et al. 1998).

正式な教育訓練および資格認定プログラムは、個々の検査員または自動検査機の一貫したパフォーマンスを促進し、検査員や検査機の間のバラつきを最小限に抑えるのに役立つ (Melchore 2011)。このプログラムには、教材、標準作業手順書(SOP)、OJT、試験を組み合わせて使用することができる。検査員の候補者は、関連するcGMP要件についての教育訓練を受けており、裸眼または矯正後の近見視力が正常で、色覚に障害がないことが望ましい(Ricci et al.1998)。

Regarding inspection equipment:
• The specific backdrop and light intensity selected for manual inspection stations should be qualified.
• Semi-automated inspection equipment should be properly calibrated and qualified at a   specific vial-spin and belt speed. Lighting should also be qualified to allow for accurate   human detection of defective products.
• Automated inspection machines should be validated to meet or surpass human inspection   capabilities and can be qualified using training standards or artificial intelligence technology.

検査装置に関しては、
- 手動検査ステーションのために選択した特定の背景と光の強さについて、適格性認定を行うべきである。
- 半自動の検査装置については、特定のバイアル回転速度とベルト速度で適正に校正し、適格性認定を行うべきである。また、人間が不良品を正確に検出できるよう、照明についても適格性認定を行うべきである。
- 自動検査機については、人間の検査能力と同等以上であることを検証すべきであり、教育訓練に用いる標準品や人工知能技術を用いて適格性認定を行うことができる。
 

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