Inspection of Injectable Products for Visible Particulates Guidance for Industry FDA:注射剤における視認可能な微粒子(不溶性異物)の検査 産業界向けガイダンスの和訳 【第3回】

III. CLINICAL RISK OF VISIBLE PARTICULATES 

The clinical manifestations of adverse events caused by particulate contamination vary and may depend on the route of administration (e.g., intravascular, intravisceral, intramuscular), patient population, and nature or class of the particulates themselves (e.g., physical size or shape, quantity, chemical reactivity to certain cells or tissues, immunogenicity, infectivity, carcinogenicity). Particulates in intravascular or intravisceral injections generally can cause more adverse events than those in subcutaneous or intramuscular injections. According to published case reports (Langille 2014; Doessegger et al. 2012), serious adverse events involving injectable products contaminated with visible particulates have included:

III. 不溶性異物の臨床的リスク 
 微粒子の混入による有害事象の臨床症状は様々であり、投与経路(血管内、内臓、筋肉内など)、患者集団、および微粒子自体の性質やクラス(物理的なサイズや形状、量、特定の細胞や組織に対する化学反応性、免疫原性、感染性、発がん性など)に依存する可能性がある。一般的に、血管内注射や内臓注射に含まれる微粒子は、皮下注射や筋肉内注射に含まれる微粒子よりも多くの有害事象を引き起こす可能性がある。発表された症例報告(Langille 2014; Doessegger et al. 2012)によると、不溶性異物が混入した注射剤に関わる重篤な有害事象は以下のとおりである。

• At the systemic level, infection and venous and arterial emboli (thrombotic or  nonthrombotic).
• Microscopic emboli, abscesses, and granulomas in visceral organs.
• Phlebitis, inflammatory reactions, granulomas, and infections at injection sites.

- 全身レベルでは、感染症や静脈・動脈の塞栓(血栓性または非血栓性)。
- 内臓器官における微細な塞栓、膿瘍、および肉芽腫。
- 注射部位の静脈炎、炎症反応、肉芽腫、および感染症。

Furthermore, different patient populations may have different risks for developing adverse events after exposure to injectable products contaminated with particulates. Risk factors include age (e.g., pediatric and elderly patients), personal or family history of thrombophilia, major surgery, cancer, trauma, underlying infection, autoimmune disease, diabetes-associated late-stage vasculitis, obesity, and smoking.

さらに、微粒子が混入した注射剤への曝露後に有害事象が発生するリスクは、患者集団によって異なる。リスク要因としては、年齢(小児や高齢者など)、本人または家族に血栓症の病歴があるか、大手術を受けたことがあるか、がん、外傷、基礎感染症、自己免疫疾患、糖尿病関連の末期血管炎などの病歴があるか、肥満しているか、喫煙歴があるかなどが挙げられる。

Applicants should consider these clinical risk factors when developing their quality target product profile and in establishing an appropriate control strategy and acceptance criteria for visible particulates.

申請者は、目標製品品質プロファイルを作成する際、および適切な管理戦略や不溶性異物についての受入基準を設定する際に、これらの臨床的リスク要因を考慮する必要がある。


IV. QUALITY RISK ASSESSMENT 

Visible particulates can have a negative effect on overall product quality. To ensure product  quality and to limit clinical risk, manufacturers should conduct a risk assessment during product development. During this risk assessment, manufacturers should identify the typical visible particulates that could contaminate the injectable product and characterize their size ranges, quantity, and composition; determine risks for each type; and provide a visual description (e.g., photographs or drawings of typical defects) to be used for training purposes.  Manufacturers should also consider the potential sources of particulates, appropriate analytical methods to monitor them, and mitigation strategies to prevent their presence in the final product. 

IV. 品質リスクアセスメント
不溶性異物は、全般的な製品品質に悪影響を及ぼす可能性がある。製品品質を確保し、臨床的リスクを抑えるため、製造業者は製品開発時にリスクアセスメントを実施すべきである。このリスクアセスメントにおいて、製造業者は、注射剤を汚染する可能性のある典型的な不溶性異物を特定し、その大きさの範囲、量、および組成を特徴づけ、各種の不溶性異物について、そのリスクを決定し、教育訓練の目的で使用する視覚的な説明資料(典型的な不良を示した写真や図など)を提供する必要がある。また、製造業者は、微粒子の潜在的な発生源を考慮し、それらをモニタリングするための適切な分析方法や最終製品への混入を防ぐための緩和策を検討する必要がある。

Different considerations are relevant depending on the category of particulates found during the risk assessment:

検討すべき事柄は、リスクアセスメントで発見された微粒子のカテゴリーによって異なる。

• Inherent particulates are associated with specific products or their formulations—such as proteinaceous particulates, liposomes, or agglomerates—and are considered part of the quality target product profile. Their presence should not be cause for rejection of individual units or product batches if they are a property of the approved product and product release specifications are met. For hard-to-inspect products containing inherent particulates, such as suspensions or emulsions, manufacturers should develop supplemental testing methods to ensure adequate detection of visible particulates (see section V, Visual Inspection Program Considerations). In addition, manufacturers should monitor time-dependent changes during stability testing that may lead to increases in size or number beyond the approved acceptance criteria.

- 固有微粒子は、特定の製品やその配合物(タンパク質性の微粒子、リポソーム、凝集体など)に関連しており、目標製品品質プロファイルの一部と見なされる。それらの微粒子が承認された製品に属するものであり、出荷判定の規格が満たされている場合は、個々のユニットや製品バッチを不合格にする理由にはならない。懸濁液や乳剤など、検査が困難な製品で固有微粒子を含むものについては、製造業者は不溶性異物を十分に検出できる補完的な検査方法を開発すべきである(セクションV「目視検査プログラムに関する考慮事項」を参照)。さらに製造業者は、承認された受入基準を超える大きさや数の微粒子の発生につながるような経時変化を、安定性試験の間にモニタリングするのが望ましい。
 

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