代謝物の安全性評価の悩み
創薬過程における代謝物の安全性評価は薬物動態部門の大きな課題であり、さらには安全性部門（毒性）の課題でもあります。今回から、『代謝物の安全性評価』をテーマに取り上げて議論させていただきます。規制要件については、PMDA発信の情報に注意し、進化して成熟したICHおよびFDA等の考え方を取り入れて対応することが重要と思います。
代謝物の安全性評価は、探索試験を含む創薬段階、臨床開始段階、申請段階でのステップに応じた着実な情報の進化を考えたいものです。そのためには、研究方法論なども含めた科学的な理解を目指し、規制要件を踏まえたケースバイケースの対応と、柔軟な知識の広がりが必要です。そこで、代謝物の安全性評価の悩みを取り上げて、その解決策を考えてみます。
動物で低曝露、ヒトで高曝露の代謝物について、代謝物標品の合成が極めて困難なため、標品を用いた安全性評価が難しい場合はどのように対応するべきでしょうか。
私の見解は、「代謝物の安全性を科学的に評価する大義」に対して、「合成が困難」は評価しなくてもよい理由にならないと考えます。
化学合成が極めて困難なことを理解し、少量の標品が入手できれば、後は高感度分析でなんとかすることを前提に考えてみました。上記に紹介した対策事例は、全て実際に行った方法論になります。他にも、培養植物細胞のカルス（細胞塊）からS9（9,000xg上清画分）を調製して使用したこと、ウサギのS9の利用なども試みましたが、代謝が進みすぎて実用にならないことも経験しました。
標品の無い代謝物について、ヒトと動物の曝露量を比較するには、それぞれ代謝物のAUCが反映されるように、各時点の血漿を混合してLC/MSで分析しマスピークエリアで曝露量を比較する方法があります。このような結果を申請資料に用いることの是非はどう考えますか。
私の見解は、規制要件的に、分析法の原則は『バリデーション』になり、標品が存在しないと定量分析とは言えないと考えます。前述の手法はスクリーニング試験として有用ですが、代謝物の安全性を直接に評価したとは判断できません。
対策としては、
① ICH-M3(R2)では毒性試験の動物種と臨床試験の曝露の比較を必要とし、方法論の詳細は示されていません。そこで、実際のデータの妥当性を当局と議論することが必要です。
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