記事投稿：ニッタ株式会社 【PR記事】
PIC/S GMP ANNEX 1改定版での微生物迅速試験法へのアプローチ
PIC/S：Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme(医薬品査察協定および医薬品査察共同スキーム) GMP Annex I 「無菌医薬品の製造」のドラフト版が2017年12月20日に発行されてから、数回のパブリックコメントの募集を経て、ようやく改定版が欧州EU GMPからは2022年8月25日、PIC/S GMPからは2022年9月19日に発行されました。施行は2024 年 8 月 25 日まで延期された8.123項 を除き2023 年 8 月 25 日に発効します。
今回の改正において、医薬品や再生医療等製品の製造・品質管理において環境モニタリングの構成要素の一つである微生物管理の手法として「微生物迅速試験法」の活用方向が示されました。
本寄稿文においては、この微生物迅速試験法の取り扱いと有用性についてご紹介します。
＜微生物測定の課題＞
無菌医薬品製造区域での環境モニタリングの構成要素の一つである微粒子および微生物の測定には、培養法（エアサンプラー、落下菌プレート等）が、これまで長年にわたり利用されています。しかしながら、培養と分析には通常数日間を要し、その間汚染された製品が製造されている可能性があります。
製造プロセスが監視され、制御されていることの確認を求められる現在において、汚染発生をリアルタイムに検出し、製品への影響の可能性を最小限に食い止めるため、直ちに対策をとることが必要です。このような課題に対して、今回の改定で以下の内容が盛り込まれました。
＜PIC/S GMP ANNEX1改定版での微生物迅速試験法の方針＞
下表１に示すように、PIC/S GMP ANNEX1改定版（以下、ANNEX1という。）で示されたいくつかの微生物迅速試験法についての記述および方向性をまとめました。
ANNEX1 2.Principle
① ヒト・モノそして周辺環境のような潜在的な外来性の微粒子や微生物汚染から製品の
より高いレベルでの保護を目的として、環境および製品の可能性ある汚染物の迅速な
検出を支援するために、適切な技術の使用を検討
（例えばアクセス制御バリアブルシステム（RABS）、アイソレータ、ロボットシステム、
迅速／代替法及び連続モニタリングシステム等）
② 製品保護の強化として、従来の微生物試験法（培養法）以外に、微生物迅速試験法など
の代替法や連続して監視可能なシステムの導入の検討を図ること
ANNEX1 ４．Premises
① ANNEX1 4.31
► 一般的な手法でもあるエアサンプラー、落下菌プレート以外についても選考可能
► CFU以外の単位の使用も許容
► CFUとは異なる方法で結果を示す別の技術または新しい技術を用いる場合、
製造業者は適する限度値の科学的な妥当性を示し「可能であればCFUと相関させら
れること※」
※：the manufacturer should scientifically justify the limits applied and
where possible correlate them to CFU.
ANNEX1 ９.Environmental and process monitoring
① ANNEX1 9.24
グレードAでは、「連続微生物モニタリング」を重要プロセスのすべての期間で実施
（in operation）
② ANNEX1 9.28
適切な迅速または自動化されたモニタリングシステムの採用を検討する
③ ANNEX1 9.28
有効期間が短い製品の場合、迅速モニタリングシステムの使用を検討するべき
さらにANNEX１ 9.28でも触れられている無菌短命製剤に関してみていくと、Annex2A 6.14 において有効期間の短いATMPsについて、確立された分析試験では製品が投与される前にバッチ認証が困難な場合には、同等のデータを得る代替方法を検討すること（ 例： 迅速微生物試験法）と記載されています 。
また、EP2.6.27※１でも、無菌短命製剤に対する微生物迅速試験法は、一般試験法として収載されています。
最後にUSP1071※２においても無菌短命製品の特性を考慮した微生物学的検査のアプローチを提供し、リスクベースの微生物モニタリングとリリース試験のアプローチが掲載されていいます。
このように微生物迅速試験法の活用が進められています。
※1 EP2.6.27：MICROBIOLOGICAL EXAMINATION OF CELL-BASED PREPARATIONS (細胞由来製剤の微生物学的検査)
※2 USP1071：RAPID MICROBIAL TESTS FOR RELEASE OF STERILE SHORT-LIFE PRODUCTS：A RISK-BASED APPROACH
(無菌短命製品のリリースのための微生物迅速試験法：リスクベースのアプローチ)
バイオクリーンルームにおける微生物汚染を最小限に抑え、製造される無菌製品の品質を保証するために微粒子および微生物モニタリングは重要な構成要素となります。
しかし、環境モニタリングのサンプリングポイントの策定や最適な試験法の決定、評価など作業者にかかる負担は日に日に大きくなっている状況です。
また、課題にも述べましたが、微生物検査においては培養法を使用することが多く、判定・評価までにかなりの時間を要するため、それまでは製品の出荷ができない、また有効期間が短い製品の場合、製造時の環境モニタリングデータが利用できない可能性があります。
今回のANNEX1の改定では、微生物迅速試験の導入検討や活用に伴う具体的な事項が明記されました。この改定により国内外で微生物迅速法が広く無菌環境の構築や維持に活用されると期待します。
＜微生物迅速試験装置 装置例＞
通常捕集される浮遊粒子には、非生菌、生菌、花粉や紙などの非生菌蛍光粒子、VBNC（生きているが培養できない）微生物などが含まれます。
我々ニッタでも長年パーティクルカウンターの販売および環境モニタリングに携わり、微生物迅速試験装置についても、いち早く注目してきました。
この微生物迅速測定装置の最大の特徴は、吸引した同一資料空気中の微粒子数と微生物数を同時に連続・リアルタイム測定することができることです。また、微粒子と微生物を計数後に試料空気をゼラチンフィルタで捕集することにより、培養法などによるオフラインでの微生物の調査を行うことができます。
このように同一空気試料の「微粒子数」、「微生物数」の光学的測定、「微生物」の同定や分析という無菌製造環境に関わる重要な3つのファクターの評価・モニタリングを可能としています。
これらの機能を活用することで、環境の汚染管理をデータに基づいて実施することが可能です。
また、汚染をリアルタイムに検出することができるため、製品への影響の可能性を最小限に止めるべく直ちに対策に移ることができます。
ニッタ株式会社クリーンエンジニアリング事業部で、インダストリアルクリーンルーム（ICR）やバイオクリーンルーム（BCR）の環境を生み出す空調用フィルタの製造、浮遊微粒子・浮遊微生物等の環境モニタリングシステムの構築、過酢酸を用いたバイオ除染の要素を組み合わせることで、PIC/S GMP ANNEX１におけるCCS（汚染管理戦略）に貢献します。
URL：https://nitta-monitoring.com/
＜連絡先＞
ニッタ株式会社
クリーンエンジニアリング事業部
ライフサイエンス推進チーム
執筆者について
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