ドマさんの徒然なるままに【第54話】データは続くよどこまでも・後編


第54話:データは続くよどこまでも・後編

本話は、前編(第53話)の続きの後編です。本話、筆者の師匠にあたる古田土真一先生が講師を務める、本年6月22日開催の「シン・オールアバウト治験薬のGMP~医薬品開発における品質保証について~」のための、またGMP Platform記事である「WHO / TRS 1044 Annex 7: WHO good manufacturing practices for investigational productsの注釈付き対訳(全5回)」および「WHO / TRS 1044 Annex 6: WHO good practices for research and development facilities of pharmaceutical productsの注釈付き対訳(全5回)」の補足(対訳ということで述べることのできなかった意見)とのことです。
なお、項目番号は、前編からの通し番号として付しています。


6.    なぜWHOガイドラインは見ようともしないのですか?
読者の皆さん、キツイ言い方であればご容赦願いますが、PIC/Sのガイドライン等は読んでも、WHOのガイドラインは(読むどころか)見もしないのではないですか? なぜですか? PIC/S GMPは“参考”ということであれ何であれ、厚生労働省から正式に通知され、行政査察にも使われているからですか? そんな考え方を、もしなさっているのであれば、行政査察で指摘されるかどうかがGMPの判断基準だと言っているようなものだと思うのですが・・・。そうじゃないでしょ。自社の製品の保証のためにGMP遵守を謳うのであれば、(査察が恐いと言うことは理解しますが)査察の有無云々とは無関係なのではないでしょうか。

WHOはPIC/S以上に加盟国(しかも保健当局ではなく国として加盟)の多い国際連合の専門機関ですよ。その意味では、PIC/S以上に世界の意見が集約された、尊重されるべき内容だと思うのですが、いかがでしょうか。

あくまで個人的意見ですが、上記の観点から、WHOガイドラインのほうが、How to的な具体性は乏しいが、考え方としてはより本質を突いた内容が多いと言ったら、それはお前の勘違いだと指摘されるのでしょうか。PIC/Sと違い、各規制当局による査察という観点じゃないから、How to的な細部よりも、概念としての“あるべき姿”を重視して当然なのではないでしょうか。少なくとも、私はそう見ています。


7.    「読まず嫌い」や「見ず嫌い」をしていませんか?
ちなみに、「食べず嫌い」なる言葉と現象がありますが、「読まず嫌い」や「見ず嫌い」をしていませんか? WHOガイドラインなどは、それに該当するように思えてなりません。結果として役に立ったかどうかはともかくとして、「読まず嫌い」や「見ず嫌い」にならないことを願います。

そもそも勉強って、役に立つと分かっていることだけするのでしょうか。それって、受験勉強の発想なのではないでしょうか。まして、現在ではネット検索しても、何度か類似の用語や内容をチェックすると、次回からは、あなたの興味のある順番(場合によってはアクセス数の多い順番)にソートして表示されますよね。知らず知らずのうちに、罠にはまっていることにお気付きですか? そう、あなたの“思い込みたい”ものが優先され、あたかもそれが正しい、もっと悪く言えば、それしかないかのように誘導され、一歩間違うとあなた自身が、“誤解の確信”として決めつけてしまうのです。敢えて違う観点で調査すること、興味の範囲を意図的に広げて、その必要性や有用性、さらにその正確性や真実性を判断することが問われているように思います*1


8.    新医薬品の製薬会社のビジネスの基本は知的財産権です。
俗に言う製薬会社は基本的に製造業に分類されます。さらに、新医薬品(新薬)の製造販売業者としてのビジネスの基本は、“知的財産権(特許)”なのではないでしょうか。最近では、製造部門である工場を分社化し、最低限度の営業部門以外は、研究開発、さらに開発部門でも工業化に向けた製造関係のCMCは子会社事業や委託として、探索を軸とした研究開発部門に集中する傾向にあるように思います。分かり易い言い方をすれば、特許としての知的財産権をカバーしうる部分についての投資を優先するということなのではないでしょうか。

新薬はその特許というバリアから価格(薬価)が高いという理由もあり、低所得国や貧困層の人々の手には届かないという批判もあります。ただ、特許の無償開放となれば、当該新薬の開発費用の回収もままならないだけでなく、次なる新薬の開発投資も懸念されます。さらには資本主義としての競争の原理が働かず、結果的には新薬開発の停滞に繋がるということも考えられます。過去、共産主義国家における医薬品開発が滞った理由のひとつとも言われています。今般のCOVID-19パンデミックに限らず、国を超えての患者救済、疾病対策については、新薬開発における特許の観点とは別に、人道的な観点を踏まえての別の議論が必要と考えます。
 

9.    ジェネリック医薬品の製薬会社こそデータ量の少ない中で安全性と有効性を保証しなければならないことに気づくべきです。

ジェネリック医薬品の製薬会社さん、失礼ながら、新医薬品(先発品)の開発会社のような、基礎研究からスタートする膨大なバックグラウンドのデータはありませんよね。それでも、市販製品の製造・販売ということであれば、先発品と同等の安全性と有効性を保証しなければなりません。患者さんに対する保証という観点からすれば、(予備的、補足的な隠れたデータが少ないという)不利な状況と言えます。だからこそ、品質を保証することで、安全性と有効性を確保しなければならないのではないでしょうか。

そもそも、先発品と同等、もしくはそれ以上の品質ならば、同等の安全性と有効性を有していると言えるということが前提での承認であり、それが生物学的同等性試験の意味するところと理解しています*2。前53話・前編の第1項で述べた、データの5W1Hのうちの「なにを・なぜ」といった本来の目的に対する認識が曖昧なまま、「いつ・どこで・だれが・どうやって」とした、承認目的の数値合せになってしまえば、それが基準に入っていたとしても、“(魂の抜けた)ダメなデータ”と言われても仕方のないことのように思えます。ならば、貴社のやることとして、先発品と同等、もしくはそれ以上の品質を確保することに専念することが求められると思いますが、言い過ぎでしょうか。

資本主義の中、ビジネスとして医薬品を製造・販売するにおいて利益を追求することに異論などありません。コストを少しでも下げて利益率を上げる。当然の成り行きです。しかしながら、品質を顧みない利益追求は、医薬品の性質上、安全性と有効性に影響が及ぶというリスク、結果としては患者さんの健康被害に至る可能性があるということを強く意識して貰いたいのです。患者さんの疾病救済、治癒による喜びの声こそが、貴社の使命であり、存在意義なのではないですか。


10.    データは続くよどこまでも
製薬会社の目的は、医薬品としての製造販売承認を受け、上市して販売することです。開発の各段階は、その目的に向かって進む目標のひとつずつと言えます。その最終目標とも言える申請には、有効性、安全性ならびに品質のそれぞれのデータが求められ、審査を受けることになります。市販後臨床試験が必要になった場合を除いては、有効性の確認としての治験は承認を受ければ一旦は終了します。安全性については、市販後調査*3は継続するものの、申請目的の安全性試験は終了することになります。

では、品質は? と言えば、市販品としての製造が本当のスタートです。“本番”のスタートであるからこそ、プロセスバリデーションや安定性試験が大事なのです。安定性モニタリングは形式的なものではなく、市場に出回っている状態を意識して、当該ロットも同様に問題が無いかどうかを間接的に観察していることになります。そのため、本来ならば、実際の製品として製造しているのと同じ造り方をしていなければ、“同じ品質”と言い難いということになってしまいませんか。その意味において、“スケールも含めて本番と全く同じ条件”であるプロセスバリデーションが、また同様に、“スケールも含めて本番と全く同じ条件”で製造された検体による申請用の(長期)安定性試験が求められるべきと思っているのですが、これを言うと、「そこまで求められていない」として嫌がられるのですよね。

市販の中、品質の監視は、(最近は無通告査察もありますが)定期的査察だけだとお思いですか? 医薬品安全性監視(Pharmacovigilance)との関係を考えたことはありますか? 医薬品安全性監視は、医薬品リスク管理計画(RMP:Risk Management Plan)と共に、当該医薬品の副作用を中心とした安全性のための監視ではあるものの、もし単発的、一時的なロットに問題があったとすれば、取りも直さず、品質が疑われることになります*4。そのためにも、常に品質は監視されており、品質を軸として安全性と有効性が担保されていると認識すべきだと思っています。

11.    データの存在意義と価値を見直しませんか?
GMPやData Integrityが先にある訳じゃないですよね。それらは品質保証の一手法であり、データの信頼性保証の基本要素であることは事実です。しかし、最も大事な点を突き詰めていけば、データは事実を証するものとして正直に、より正確に積み重ねていくものなのではないでしょうか。言い換えれば、医薬品開発とは、色々な試行錯誤を繰り返し、改善・改良として積み重ね、各段階の目標をクリアし、最終的に目的に至らせる過程ですし、その時々に発生したデータを客観的かつ科学的に解析し、丁寧に実行することが、それが治験薬であれ市販製品であれ、品質保証に繋がるのではないでしょうか。

そんなデータの積み重ねは、開発段階のみならず、市販後にも続きます。Continued Process VerificationやEstablished Conditionsといったことは、目新しいことでも何でもなく、本来、サイエンスエリアに従事する者として、サイエンスベースで生業(なりわい)とする者として、当然行うべき行為なのではないでしょうか。規制要件だとか、コンプライアンスだとかといった大義名分(悪く言えば、“縛り”)を捨て、使用者となる患者さんへの安心・安全のために安定した品質の医薬品を提供する。こつこつと積み重ねたデータは、品質の保証と同時に品質の安定化(ずばりEstablished Conditionです)、そして結果として安定供給にも繋がる。そんな簡単な図式だと思っています。

もう一度、データの在り方、むしろデータの存在意義とその価値とは何かを考え直してみては、いかがでしょうか。

最後に、オマケで替え歌です。


 

 

では、また。See you next time on the WEB.

 

 

【徒然後記】

夢を叶えてみませんか
《注》本後記は、古田土先生が書いたものをそのまま掲載しています。後記としては少し長いですが、本文にも関係するので、ご容赦ください。

製薬会社に入社し、有機合成化学者として探索研究所に配属された際に3つの夢(正確には目標でしょうか)がありました。
① 博士号の学位(Ph. D.)を取得すること
② 海外留学すること
③ 新有効成分の医薬品を世に出すこと
自慢のように聞こえるかもしれませんが、すべて30代で達成することが出来ました。

その後、開発(CMC)部門に異動となったことで、新たな目標を立てました。今度は、治験薬の製造と工業化検討の担当という立場で新薬を世に出そうと。ラッキーにも申請が間近に迫った品目があり、PVを行ない、結果的には目標を達成しました。

さらにその後、スタッフ部門に異動となり、会社の特命ということで、治験薬担当のQAを仰せつかり、ライセンスアウト/インの品目を中心に、三極同時開発という形で治験薬GMPの再構築からスタートしました。この際、新たな目標を掲げました。探索研究社として新薬承認(一冠)、開発技術研究者として上市(二冠)、ならば、QAとして承認まで結び付ける(三冠)という、“三冠”の達成です。

三番目については達成前に別会社に転職していましたが、その三冠を告げていた昔の仕事仲間から、米国FDAから承認を受けたとの連絡を受けました。その際にその友人に「これで三冠と思っていいか?」と聞いたら、「もちろん三冠だよ!」と言ってくれました。思わず涙しました。どれだけ苦労したのか、その友人も知っていたことでの連絡だったからです。

それから10年も経過した昨年、必要時だけで良いので、品質関係のアドバイザーをして欲しいと懇願されました。ここに来て、アドバイザーとして承認を勝ち取るという“四冠”の夢(目標)を立てました。

新薬承認、私個人の力ではなく各部門の協力の結果にすぎませんが、各人がそれぞれの担当で精一杯の努力をしなければ達成出来ないというのも事実です。また、その夢の種類や大きさは人さまざまだと思いますが、スポーツや芸能の世界だけでなく、夢は叶えるつもりで頑張れば叶うものだと思っています。
 

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*1:現状のChat GPTによる検索や質問においても、自身がその正確性を判断しうるレベルの知識を有していないと、不正確な情報を信じてしまうことになります。情報活用の糧にはなりますが、それが絶対であるといった思い込みは危険です。Chat GPTに限らず、他のAI機能に限らず、さらに著名な先生や優秀な上司・先輩からのコメントであっても、たったひとつのソースからの情報には注意を要します。

*2:【参考】PMDA/ウェブサイト「後発医薬品」
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/about-reviews/p-drugs/0017.html

*3:ここに記した「市販後調査」は、本邦で言う「製造販売後調査」および「市販直後調査」の意味として用いています。

*4:安定性モニタリングでの規格割れ&その可能性による“自主回収”なんて言うと、聞こえは良いですが、要は、品質が申請時データ通りになっておらず安定していないということですよね。まして、苦情に起因しての回収など、品質の立場からすれば、“もってのほか”としか言いようがありません。

 

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