PIC/S GMP 改訂Annex 13の注釈付き対訳【第3回】

第3回のはじめに

今回は、第6章「PRODUCTION」の対訳を示す。

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6. PRODUCTION
6. 生産
《注》用語の章を参照のこと。

6.1 Packaging materials
6.1パッケージング材料

Specifications and quality control checks should include measures to guard against unintentional unblinding due to changes in appearance between different batches of packaging materials.

規格と品質管理チェックには、パッケージング材料の異なるバッチ間の外観の変化による意図しない非盲検化を防ぐための対策を含めなければならない。

6.2 Manufacturing operations
6.2 製造作業

1.    During development critical parameters should be identified and in-process controls primarily used to control the process. Provisional production parameters and in-process controls may be deduced from prior experience, including that gained from earlier development work. Careful consideration by key personnel is called for in order to formulate the necessary instructions and to adapt them continually to the experience gained in production. Parameters identified and controlled should be justifiable based on knowledge available at the time.

1. 開発中に、クリティカルパラメータを特定し、主たるプロセスを制御するために工程内管理を使用しなればならない。暫定的な製造パラメータと工程内管理は、初期の開発作業から得られたものを含め、以前の経験から推測できることもある。必要な指図を策定し、生産で得られた経験に継続的に適応させるために、キーとなる職員による慎重な検討が求められる。識別および制御されるパラメータは、その時点で利用可能な知識に基づいて正当化しなければならない。
《注》本項での“production”については、実生産現場における他製品の製造と解釈し、「生産」と訳した。筆者の感覚として、PIC/S GMP Part II（ICH Q7「原薬GMPのガイドライン」）における“Manufacture”と“production”の意味合いとは少し異なるように思う。

2.    The manufacturing process is not required to be validated to the extent necessary for routine production but shall be validated in its entirety, as far as is appropriate, taking into account the stage of product development. The validation  should be  documented  in  accordance  with  the  requirements detailed in Annex 15 of the PIC/S GMP Guide. The manufacturer shall identify the process steps that safeguard the safety of the subject and the reliability and robustness of the clinical trial data generated in the clinical study.

2. 製造工程は、ルーチン生産に必要なレベルでバリデートする必要はないが、製品開発の段階を考慮して、適切な範囲で全体をバリデートしなければならない。バリデーションは、PIC/S GMPガイドのAnnex 15に詳述されている要件に従って文書化しなればならない。製造業者は、被験者の安全性と臨床試験で生成された臨床試験データの信頼性と堅牢性を保護するプロセスステップを特定しなければならない。
《注》バリデーションしなくても良いと言っている訳ではないことに注意。あくまで治験薬の物性・特性を考慮し、プロセスの品質リスクに対応して実施しなければならない。

3.    To avoid cross-contamination, written cleaning procedures and analytical methods to verify the cleaning process should be available.

3. 交叉汚染を避けるために、書面による洗浄手順と洗浄プロセスをベリファイするための分析法が利用可能でなければならない。
《注》開発初期段階では思いの外に難しい作業と言える。

4.    For sterile products, the validation of controls and processes related to assurance of sterility should be of the same standards as for authorised medicinal products and take account of the principles for the manufacture of sterile medicinal products as detailed in Annex 1 to the PIC/S GMP Guide. Likewise, when required, virus inactivation/removal and removal of other impurities of biological origin should be demonstrated, to assure the safety of biotechnologically derived and biological products by following the scientific principles and techniques defined in the available guidance in this area.

4. 無菌製品の場合、無菌性の保証に関連する管理とプロセスのバリデーションは、承認された医薬品の場合と同じ基準であり、PIC/S GMPガイドのAnnex 1に詳述されている無菌医薬品の製造の原則を取り入れなければならない。同様に、必要に応じて、ウイルスの不活化／除去および生物学的起源の他の不純物の除去を実証し、この分野で利用可能なガイダンスで規定されている科学的原則および技術に従って、バイテク製品と生物学的製品の安全性を確保しなければならない。
《注》基本的に、市販製品と差異が無いと考えれば良い。

5.    Validation of aseptic processes presents special problems where the batch size is small; in these cases, the number of units filled may be the maximum number filled in production. If practicable, and otherwise consistent with simulating the process, a larger number of units should be filled with media to provide greater confidence in the results obtained. Filling and sealing is often a manual or semi-automated operation presenting great challenges to sterility, so enhanced attention should be given to operator training and validating the aseptic technique of individual operators.

5. 無菌プロセスのバリデーションは、バッチサイズが小さい場合に特別な問題を引き起こす。これらの場合、満たされるユニットの数は、(実)生産で満たされる最大数であることもあろう。もし実行可能ならば、そしてプロセスのシミュレーションと一致させるならば、より多くのユニットにメディアを充填することが、得られた結果の信頼性を高めることになる。充填とシーリングは手動または半自動の作業であることが多く、無菌性に大きな課題がある。そのため、オペレーターの教育訓練と個々のオペレーターの無菌操作のバリデートにはさらなる注意を払わなければならない。
《注》“言わずもがな”かと思う。

6.3 Modification of comparator products
6.3 対照薬の修飾

1.    If a product is modified, data should be available (e.g. stability, comparative dissolution or bioavailability) to demonstrate that these changes do not significantly alter the original quality characteristics of the product.

1. 製品が修飾された場合、これらの（修飾による）変更が製品の元の品質特性を大幅に様変わりさせないことを示すデータ（例えば、安定性、溶出性、生物学的利用能など）が利用可能でなければならない。
《注》対照薬の取り扱いは、当該治験薬以上に注意が必要である。そもそも通常の場合、他社製品になるため情報量が極めて少ない。

2.    The expiry date stated for the comparator product in its original packaging might not be applicable to the product where it has been repackaged in a different container that may not offer equivalent protection, or be compatible with the product. A suitable retest date, taking into account the nature of the product, the characteristics of the container and the storage conditions to which the product may be subjected, should be determined by or on behalf of the sponsor. Such a date should be justified and must not be later than the expiry date of the original package. There should be compatibility of expiry dating and clinical trial duration.

2. 対照薬の元のパッケージに記載されている有効期限は、元と同等の保護とは言えない、あるいは互換性があるとは言えない別容器に再パッケージされた場合は適用不可である。製品の性質、容器の特性および製品がさらされる可能性のある保管条件を考慮した適切なリテスト日は、治験依頼者によって、またはスポンサーに代わって決められなければならない。そのような日付は正当化されるべきであり、元のパッケージの有効期限より遅くてはいけない。有効期限と臨床試験期間とを両立させなければいけない。
《注》対照薬の有効期限については、よほどの根拠が無い限り、元の有効期限をそのまま使うことは出来ないと思った方が良い。新たな容器や包装云々以前に、一度開封して新たに製造行為を施したものに対しての品質リスクはかなり高いと言わざるを得ない。

3.    A reference sample of comparator product, which has been repackaged or over encapsulated for blinding purposes, should be taken at a point representative of the additional processing and retained, as the additional processing step could have an impact on stability or be needed for identification purposes in the event of a quality defect investigation, which would not be covered by the commercial retained sample.

3. 盲検化の目的で再パッケージングまたはオーバーカプセル化された対照薬の参照品は、追加のプロセッシング段階が安定性に影響を与える可能性があるか、品質欠陥調査という際の同定が必要になる可能性があるため、追加のプロセッシングを代表するポイントを考慮しなければならない。（追加処理を施しているため、当たり前だが）市販の保存品ではカバーできない。
《注》言われれば、その通りではあるが、忘れやすい盲点でもあるので要注意である。

6.4 Blinding operations
6.4 盲検化作業

1.    Where products are blinded, systems should be in place to ensure that the blind is achieved and maintained while allowing for identification of "blinded"products, when necessary, including batch numbers of the products before the blinding operation. Rapid identification of product should also be possible in an emergency. Where the manufacturer has been delegated the responsibility for generation of randomisation codes, the manufacturer should enable that unblinding information is available to the appropriate responsible investigator site personnel before investigational medicinal products are supplied.

1. 製品が盲検化されている場合、盲検化作業前の製品のバッチ番号を含め、必要に応じて「盲検化品」の識別を可能にしながら、（一方では）盲検化が達成・維持されることを保証するシステムを導入しなければならない。緊急時にも製品の迅速な識別が可能でなければならない。製造業者が無作為化コードの設定の責任を委任されている場合、製造業者は、治験薬が提供される前に、適切な責任のある治験責任医師のサイト職員が非盲検情報を利用できるようにしておかなければならない。
《注》日本ではGCP下での作業とみなされているが、製造行為に該当するため、本来ならばGMP下の作業とも言える。海外での治験に際しては、CMC部門と臨床開発部門とが協調して管理すべきと考える。少なくとも、海外企業による監査等では、GMPとGCPのオーディターが来訪して、施設確認も含めて実施されることになる。ちなみに、デポ（治験薬の保管施設）も同様である。

2.    Where products are blinded, the expiry date assigned to all products should be stated at the expiry of the shortest dated product so that the blinding is maintained.

2. 製品が盲検化されている場合、すべての製品に割り当てられた有効期限は、盲検化が維持されるように、最も短い日付の製品の有効期限を記載しなければならない。
《注》思いの外、注意が必要である。