「造粒とは」【第4回】

はじめに
　「造粒とは」【第３回】では、各種造粒法と顆粒特性について、同一処方で異なる造粒法を用いることで、顆粒物性にどのような変化がみられるか、また、攪拌造粒と流動層造粒のトラブル対策に関して解説した。攪拌造粒法は造粒時間が短く、生産性の高い造粒法である。しかしながら、造粒条件によっては、ハードな造粒物が出来やすく、錠剤硬度の低下、崩壊遅延が起き易いなどの問題点がある。一方、流動層造粒法は、圧縮成形性に優れたソフトでポーラスな造粒物が得られることから打錠用顆粒の製造に汎用されている¹⁾ 。したがって、攪拌造粒法で打錠用顆粒をつくる場合は、顆粒物性を流動層造粒法に近づける。具体的には、結合液を少なめにして、時間をかけて均一に練合造粒する。
　最終回【第４回】は、撹拌造粒と流動層造粒のスケールアップについて、その問題点とスケールアップの方法について解説する。

１．撹拌造粒および流動層造粒のスケールアップにおける問題点
　湿式造粒による錠剤化において、スケールアップ時に最も苦労するのは、造粒工程である。どのようにして小スケールの場合と同じ湿潤状態とし、同等の空隙率を有する造粒物を製造するかという点に注力される。
　撹拌造粒では、撹拌速度、撹拌時間、結合剤添加量、結合剤添加方法、温度およびスケールが、顆粒の粒度、粒度分布、密度に影響することが知られている²⁾  。スケールアップによって、結合液量・造粒時間および粉体の自重増加により造粒物の密度が大きくなる。このことから、造粒物の崩壊が遅くなり、錠剤からの薬物溶出の遅延を引き起こすことが考えられる³⁾ 。
　流動層造粒法においては、造粒物の粒度や見かけ密度に影響をおよぼす重要な変動要因は造粒中の水分であり、造粒中の水分変化を小スケールの結果に可能な限り一致させることがポイントとなる。しかしながら、装置内で起きている局所濡れなどミクロな現象にも注意をはらう必要がある⁴⁾ 。そこで、それぞれの造粒法におけるスケールアップでの問題点について、次に述べる。

1.1 撹拌造粒のスケールアップと問題点
　攪拌造粒でのスケールアップでは、結合剤分布が不均一になり、粒度分布が広がる。これは、スケールアップにより、攪拌羽根による排除される粉体の体積の減少によるものといわれている。また、大型機ほど粉体の体積に対する蒸発面積が小さくなり、造粒が進むことになる。したがって、スケールアップする場合、添加する結合液を減量、攪拌速度を減少、攪拌時間を短縮するなどで、対処する必要がある。
　モデル粉体に結晶セルロースを用い造粒機のスケール20～600Lで、添加する水の量と顆粒の平均粒子径を検討したところ、全容積の増大に伴って、添加する水の量を少なくすることで、造粒機の全容積に対する添加する水の量との間に相関性がみられた。したがって、添加する水の量を減量させることにより、顆粒の粒子径を変化させることなく、スケールアップできることが確認できた²⁾ 。

1.2 流動層造粒のスケールアップと問題点
　流動層造粒では、造粒水分（造粒操作中の粒子層内水分）と乾燥後の平均粒子径には良い相関性が観察される。また、造粒水分と粒子群のかさ密度との間にも相関性があるので、造粒水分は造粒物の物性を決定する重要な因子になる。ここで注意すべき点は、装置内で起きているミクロな現象を考慮することである。造粒水分と乾燥後の平均粒子径では、粒子径が急に大きくなる水分（造粒適正水分）より低い水分量でも、僅かではあるが造粒が進行していると思われる。この現象は局所濡れに起因していると考えられる。また、スプレー速度を変化させると、同じ造粒水分であっても平均粒子径が変化する。この現象は局所濡れの影響も大きいと考えられる⁴⁾  。
　水分計測では、造粒状態の急激な立ち上がりに対して、水分変化の応答性が鈍い、一方リアルタイムに粒子群の画像解析により粒子径を測定することにより、造粒品426ロットの粒子品質に関して、製品の90%が望ましい粒度規格範囲に入り、規格外ロットの発生はなかった⁴⁾  。