記事投稿：ニッタ株式会社 【PR記事】
PIC/S GMP Annex 1における清浄化と消毒に関わる要求事項について
＜PIC/S GMP ANNEX1改訂版 発出について＞
PIC/S：Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme(医薬品査察協定および医薬品査察共同スキーム) GMP Annex I 「無菌医薬品の製造」のドラフト版が2017年12月20日に発行されてから、数回のパブリックコメントの募集を経て、ようやく改定版が欧州EU GMPからは2022年8月25日、PIC/S GMPからは2022年9月19日に発行されました。施行は2024 年 8 月 25 日まで延期された8.123項 を除き2023 年 8 月 25 日に発効しました。
今回の改正において、PIC/S GMP Annex 1改定版（以下、ANNEX1という。）にいて清浄度のクラス区分された区域でのクリーンエリアの消毒剤に関わる要求事項を整理紹介いたします。
※Section 6 : Utilities ユーティリティ（用役）「水システム」は含まない。
PIC/S：Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme(医薬品査察協定および医薬品査察共同スキーム) GMP Annex I 「無菌医薬品の製造」のドラフト版が2017年12月20日に発行されてから、数回のパブリックコメントの募集を経て、ようやく改定版が欧州EU GMPからは2022年8月25日、PIC/S GMPからは2022年9月19日に発行されました。施行は2024 年 8 月 25 日まで延期された8.123項 を除き2023 年 8 月 25 日に発効しました。
今回の改正において、PIC/S GMP Annex 1改定版（以下、ANNEX1という。）にいて清浄度のクラス区分された区域でのクリーンエリアの消毒剤に関わる要求事項を整理紹介いたします。
※Section 6 : Utilities ユーティリティ（用役）「水システム」は含まない。
＜Annex 1改定により消毒／消毒剤に関わるポイント＞
1. Section 4：Premises（施 設）（4.5－4.7項）
クリーンルーム及びクリティカルゾーンの消毒剤の適用表面の性状について触れたられており、➀なめらかで、不浸透性で、切れ目がなく (4.5)、②対象箇所は、清掃が容易である（4.6)。そして適用する表面は、③消毒剤に対して耐性をもつ (4.7) と示された。
クリーンルーム及びクリティカルゾーンの消毒剤の適用表面の性状について触れたられており、➀なめらかで、不浸透性で、切れ目がなく (4.5)、②対象箇所は、清掃が容易である（4.6)。そして適用する表面は、③消毒剤に対して耐性をもつ (4.7) と示された。
2. Grade Aエリアの消毒I：（アイソレータの除染に関わる記述：4.22 - i）
①操作中にバックグラウンド環境にさらされるのであれば、各曝露後に承認された方法を用いて消毒を行い、除染方法（クリーニングとバイオ除染、及び該当する場合は、生物学的物質の不活性化）は、適切に規定し管理すること。
②如何なる残留物も、除染プロセスの有効性を阻害する可能性があるため、バイオ除染の前のクリーニングプロセスは不可欠です。
③殺芽胞薬剤との接触するような状況の確保は必要である（殺芽胞剤処理を毎回、行うべきとの記載はない）。
3. Grade Aエリアの消毒II：（RABS の除染に関わる記述：4.22 - ii.）
①殺芽胞性の消毒は、殺芽胞性薬剤の日常的な適用を含み、その使用する方法はバリデートされており、かつ頑健性が証明されており、内表面の全領域を確実に含み、無菌操作プロセス処理に適した環境を確実のものであること。
4. Grade C/Dのシンク及び排水口の消毒：(4.9項)
①シンクおよび排水口は定期的に、清掃、消毒、保守を行う
②グレードAおよびグレードBのエリアでは排水口は禁止すること。
＜「消毒剤」に関わるAnnex 1の規定の要点（4.33－4.36）＞
1. 効果的な消毒とするために、表面の汚染を除去するための事前クリーニング
1. 効果的な消毒とするために、表面の汚染を除去するための事前クリーニング
①クリーニング・プログラムは、消毒剤の残留物を効果的に除去する必要があります（バリデーション必要）。
②耐性菌の発生の懸念から消毒剤は、作用機序が異なる２種類以上を使用する必要があります。
③消毒には、殺芽胞剤の定期的な使用を含むことが示唆されました。
④消毒プログラムの有効性を評価し、微生物菌叢（microbial flora）の種類の変化（例えば、現在使用されている消毒の枠組み（disinfection regime）に耐性を持つ微生物）を検出するために、定期的にモニタリングを行う。（4.33）
2. 消毒のプロセスバリデート（4.34）
消毒剤の適合性および有効性を（もし、妥当性を証明できるのであれば、代表的な材質について）証明し、かつ調製した溶液の使用できる有効期間を裏付ける。
消毒剤の適合性および有効性を（もし、妥当性を証明できるのであれば、代表的な材質について）証明し、かつ調製した溶液の使用できる有効期間を裏付ける。
3. Grade A/Bで使用される消毒剤および洗剤（4.35）
①使用前に無菌であり、消毒剤及び洗浄剤を自社（製薬工場）で希釈／調製される場合、汚染しない方法で行い、微生物汚染をモニタリングする必要があり、希釈した消毒剤の保管条件と保管期間を定める
②消毒剤及び洗浄剤が“ready-made”として供給されるのであれば、適切なベンダーのCOAなどで、適合とすることが可能です。
4. 燻蒸等の除染（4.36）
燻蒸等のガス化による除染は、有効性の理解とバリデートを行うこと。
燻蒸等のガス化による除染は、有効性の理解とバリデートを行うこと。
＜まとめ＞
無菌医薬品製造において、微生物汚染は製品品質への深刻な問題となるため、クリーンエリア内の消毒は微生物汚染に対する重要な対策の1つとされています。文書化されたプログラムに従い選択された適切な消毒剤と使用方法で実施し、有効性評価のための定期的なモニタリングも行うべきとされています。
消毒では、表面汚染を除去するためのクリーニングが事前に必要であり、消毒剤を複数種類使用することが望ましいとされています。これは、消毒剤の種類によって殺菌効果が異なるため、異なる作用機序を持つ消毒剤を組み合わせて使用することで、微生物に対して確実な消毒効果を実現するためです。
特に、殺芽胞剤を使用することは重要です。殺芽胞剤は、細菌や真菌などの微生物が芽胞という耐久形態に変化した状態でも殺菌効果があるため、効果的な消毒に不可欠な成分です。しかし、殺芽胞剤は強力な成分であるため、使用量や使用頻度には注意が必要です。
また、消毒プログラムの有効性を評価するための定期的なモニタリングの実施により、消毒剤の残留状況や微生物菌叢の種類の変化（例えば、現在使用されている消毒の枠組みに耐性を持つ微生物）を検出し、適切な対策を取ることができます。そのため、モニタリングの頻度や方法については慎重に検討する必要があります。
【最後に】
ニッタ株式会社では、これら除染剤の中で、安全性が高く、作業性に優れる過酢酸系薬剤を活用した除染装置の開発と製品販売を長らく行い、ノウハウを蓄積してきました。
特に米国環境庁の認可を受けたステリス社の過酢酸系薬剤スポアクレンズ（アクトリル）を使ったCO2インキュベーター等の小型庫内やや安全キャビネットの除染を簡便に行える除染システムFOGACT（フォグアクト）、大型の製造施設除染システムFOGWORKS（フォグワークス）は現場からも高い評価を受けております。
また、過酢酸ミストでは困難であった安全キャビネットのHEPAフィルタ除染を新型除染システムVPASS（ヴイパス）にて実現しました。JIS K 3800:2021バイオハザード対策用クラスＩＩキャビネットに記載されている除染及び除染方法において、指標菌バイオロジカル・インジケーター(BI)で芽胞6 Log以上減少させる除染効果があることを確認し、過酢酸薬剤を用いてもワークスペースおよびフィルタ除染ができることを実証しました。今後のご案内をぜひご期待ください。
＜参考＞下の表の様に、引用はAnnex 1の原文から消毒に関わる規定を抜粋し、利便性を考えて、参考訳を併記しました。現時点で厚生労働省の対訳資料は公開されていないため、参考訳として、ニッタ株式会社が翻訳して記載しました。
参考：PIC/S GMP ANNEX１改訂版（2022）
Section 2：Principle 原 則（2.1－2.7）
| 項番号 | 留意点 | 条文（原文・参考訳） |
| 2.5-iii | CCSの範囲内で考慮すべき要素の一つ | cleaning and disinfection. クリーニングおよび消毒 |
Section 4：Premises 施 設（4. 1－4.36）
| 項番号 | 留意点 | 条文（原文・参考訳） |
| 4.5 | CRの適用表面の特性の規定： | In cleanrooms and critical zones, all exposed surfaces should be smooth, impervious and unbroken in order to minimize the shedding or accumulation of particles or micro-organisms. クリーンルームおよびクリティカルゾーンは、全ての暴露表面は、微粒子又は微生物の飛散、又は蓄積を最小限にするため、滑らかで不浸透性があり、切れ目がないこと。 |
| 4.6 | 対象箇所は、清掃がし易い | To reduce accumulation of dust and to facilitate cleaning there should be no recesses that are difficult to clean effectively, therefore projecting ledges, shelves, cupboards and equipment should be kept to a minimum. Doors should be designed to avoid recesses that cannot be cleaned. Sliding doors may be undesirable for this reason. 埃の蓄積を減らし清掃を容易にするため、効果的な清掃が困難な凹部があってはならない。凸部、棚、戸棚および機器は最小限にとどめること。ドアは清掃しにくい凹部を避けるよう設計する必要があります。引き戸は、このような理由から好ましくないと考えます。 |
| 4.7 | 適用する表面は、消毒剤に対して耐久性をもつ | Materials used in cleanrooms, both in the construction of the room and for items used within the room, should be selected to minimize generation of particles and to permit the repeated application of cleaning, disinfectant and sporicidal agents where used. クリーンルームで使用される材料は、部屋の構造と室内で使用されるアイテムの両方において、粒子の発生を最小限に抑え、洗浄剤、消毒剤、殺胞子剤が使用される場合には繰り返し使用できるように選択する必要があります。 |
| 4.9 | シンクおよび排水口は定期的に、清掃、消毒、保守を行う | Sinks and drains should be prohibited in the grade A and grade B areas. In other cleanrooms, air breaks should be fitted between the machine or sink and the drains. Floor drains in lower grade cleanrooms should be fitted with traps or water seals designed to prevent back flow and should be regularly cleaned, disinfected and maintained. グレード A およびグレード B のエリアでは、シンクと排水溝を禁止する必要があります。 他のクリーンルームでは、機械またはシンクと排水管の間にエアブレイクを取り付ける必要があります。 低グレードのクリーンルームの床排水管には、逆流を防ぐように設計されたトラップまたはウォーターシールを取り付ける必要があり、定期的に洗浄、消毒、メンテナンスする必要があります。 |
| 4.21- ii | グレードA エリアで使用するグローブは、もし操作中にバックグラウンド環境にさらされるのであれば、各曝露後に承認された方法を用いて消毒を行う | RABS（ラブス） For RABS, gloves used in the grade A area should be sterilised before installation and sterilised or effectively bio-decontaminated by a validated method prior to each manufacturing campaign. If exposed to the background environment during operation, disinfection using an approved methodology following each exposure should be completed. Gloves should be visually examined with each use, and integrity testing should be performed at periodic intervals. RABS の場合、グレードA エリアで使用するグローブは、設置前に滅菌し、各製造キャンペーンの前にバリデートされた方法で滅菌するか、または効果的にバイオ除染を行う必要があります。もし操作中にバックグラウンド環境にさらされるのであれば、各曝露後に承認された方法を用いて消毒を完了させます。グローブは使用するたびに目視で検査し、定期的に完全性試験を実施すべきです。 |
| 4.22 | 除染方法（クリーニングとバイオ除染、及び該当する場合は、生物学的物質の不活性化）は、適切に規定し、管理する。 | Decontamination methods (cleaning and bio-decontamination, and where applicable inactivation for biological materials) should be appropriately defined and controlled. The cleaning process prior to the bio-decontamination step is essential; any residues that remain may inhibit the effectiveness of the decontamination process. Evidence should also be available to demonstrate that the cleaning and bio-decontamination agents used do not have adverse impact on the product produced within the RABS or isolator. 除染方法（クリーニングとバイオ除染、及び該当する場合は、生物学的物質の不活性化）は、適切に規定し、管理すること。バイオ除染の前のクリーニングプロセスは不可欠です； 如何なる残留物も、除染プロセスの有効性を阻害する可能性がある。また、使用される洗浄剤（cleaning agents）及びバイオ除染剤が、RABS 又はアイソレータ内で生産される製品に悪影響を与えないことを証明する証拠を利用する。 |
| 4.22 - i. | アイソレータの除染に関わる記述 ・殺芽胞薬剤での処理の規定 ・殺芽胞薬剤との接触するような状況の確保 ・殺芽胞剤処理を毎回、行うべきとの記載はない |
For isolators アイソレータについて The bio-decontamination process of the interior should be automated, validated and controlled within defined cycle parameters and should include a sporicidal agent in a suitable form (e.g. gaseous or vaporized form). Gloves should be appropriately extended with fingers separated to ensure contact with the agent. Methods used (cleaning and sporicidal bio-decontamination) should render the interior surfaces and critical zone of the isolator free from viable microorganisms. 室内の生物除染プロセスは、定義されたサイクルパラメータ内で自動化、検証、制御されるべきであり、適切な形態（例えば、ガス状または気化された形態）の殺胞子剤を含むべきである。 薬剤と確実に接触できるように、指を離した状態で手袋を適切に伸ばす必要があります。 使用される方法 (洗浄および殺胞子性生物除染) により、アイソレータの内面とクリティカル ゾーンに生存微生物が存在しないようにする必要があります。 |
| 4.22 - ii. |
RABS の除染に関わる記述 |
ii . For RABS RABS について The sporicidal disinfection should include the routine application of a sporicidal agent using a method that has been validated and demonstrated to robustly include all areas of the interior surfaces and ensure a suitable environment for aseptic processing. 殺胞子消毒には、内面のすべての領域を確実に包含し、無菌処理に適した環境を確保することが検証および実証されている方法を使用した殺胞子剤の日常的な適用が含まれること。 |
| Disinfection 消 毒 (4.33－4.36) | ||
| 4.33 | ・消毒が効果的とするために、表面の汚染を除去するための事前クリーニング後に、消毒を行う ・クリーニング・プログラムは、消毒剤の残留物を効果的に除去（バリ必要）する。 ・消毒剤は、作用機序が異なる２種類以上を使用する。 ・消毒は、殺芽胞剤の定期的な使用を含む。 ・消毒プログラムの有効性を評価し、微生物菌叢の種類の変化（例えば、現在使用されている消毒の枠組みに耐性を持つ微生物）を検出するために、定期的にモニタリングを行う |
The disinfection of cleanrooms is particularly important. They should be cleaned and disinfected thoroughly in accordance with a written programme. クリーンルームの消毒は特に重要です。 書面化されたプログラムに従って、徹底的に洗浄および消毒する必要があります。 For disinfection to be effective, prior cleaning to remove surface contamination should be performed. Cleaning programmes should effectively remove disinfectant residues. 消毒を効果的に行うためには、事前に洗浄を行って表面の汚染を除去する必要があります。 洗浄プログラムでは、残留消毒剤を効果的に除去する必要があります。 More than one type of disinfecting agent should be employed to ensure that where they have different modes of action, their combined usage is effective against bacteria and fungi. 異なる作用機序を持つ消毒剤を組み合わせて使用すると、細菌や真菌に対して効果的であることを保証するために、複数のタイプの消毒剤を使用する必要があります。 Disinfection should include the periodic use of a sporicidal agent. Monitoring should be undertaken regularly in order to assess the effectiveness of the disinfection programme and to detect changes in types of microbial flora (e.g. organisms resistant to the disinfection regime currently in use). 消毒には、殺胞子剤の定期的な使用を含める必要があります。 消毒プログラムの有効性を評価し、微生物叢の種類の変化（たとえば、現在使用されている消毒計画に耐性のある微生物）を検出するために、モニタリングを定期的に行う必要があります。 |
| 4.34 |
・消毒のプロセスはバリデートする。 ・消毒剤の有効期間もバリデートする。 |
The disinfection process should be validated. Validation studies should demonstrate the suitability and effectiveness of disinfectants in the specific manner in which they are used and on the type of surface material, or representative material if justified, and should support the in-use expiry periods of prepared solutions. 消毒プロセスを検証する必要があります。 検証研究では、消毒剤の具体的な使用方法および表面素材の種類、または正当化される場合には代表的な素材に対する消毒剤の適合性と有効性を実証する必要があり、調製された溶液の使用期限を裏付ける必要があります。 |
| 4.35 | ・GradeA/Bで使用される消毒剤および洗剤は、使用前に無菌にする ・消毒剤及び洗浄剤を自社（製薬工場）で希釈／調製される場合、汚染しない方法で行い、微生物汚染をモニタリングする ・希釈した消毒剤の保管条件と保管期間を定める。 ・もし消毒剤及び洗浄剤が“ready-made”として供給されるのであれば、適切なベンダーのCOAなどで、適合とする。 |
Disinfectants and detergents used in grade A and grade B areas should be sterile prior to use. Disinfectants used in grade C and D may also be required to be sterile where determined in the CCS. グレード A およびグレード B のエリアで使用される消毒剤と洗剤は、使用前に滅菌する必要があります。 グレード C および D で使用される消毒剤も、CCS で決定されている場合には無菌であることが要求される場合があります。 Where the disinfectants and detergents are diluted / prepared by the sterile product manufacturer, this should be done in a manner to prevent contamination and they should be monitored for microbial contamination. 消毒剤や洗剤が滅菌製品の製造業者によって希釈/調製される場合、これは汚染を防ぐ方法で行われ、微生物汚染がいないかモニタリングする必要があります。 Dilutions should be kept in previously cleaned containers (and sterilized where applicable) and should only be stored for the defined period. 希釈液は事前に洗浄した容器 (必要に応じて滅菌) に保管し、定められた期間のみ保管する必要があります。 If the disinfectants and detergents are supplied “ready-made” then results from certificates of analysis or conformance can be accepted subject to successful completion of the appropriate vendor qualification. 消毒剤と洗剤が「既製」で供給される場合、適切なベンダー認定を正常に完了することを条件として、分析または適合性の証明書の結果を受け入れることができます。 |
| 4.36 | ・燻蒸等のガス化による除染は、有効性の理解とバリデートを行う | Where fumigation or vapour disinfection (e.g. Vapour-phase Hydrogen Peroxide) of cleanrooms and associated surfaces are used, the effectiveness of any fumigation agent and dispersion system should be understood and validated. クリーンルームおよび関連する表面の燻蒸または蒸気消毒 (蒸気相過酸化水素など) が使用される場合、燻蒸剤および分散システムの有効性を理解し、検証する必要があります。 |
Section 5 : Equipment 機 器 (5.1－5.9)
| 項番号 | 留意点 | 条文（原文・参考訳） |
| 5.4 | ・使用される消毒剤の有効性に悪影響を及ぼすような残留物や堆積物を除去 | The cleaning process should be validated to be able to: 洗浄（クリーニング）のプロセスは、以下のことが可能なようにバリデートすべきである： i. remove any residue or debris that would detrimentally impact the effectiveness of the disinfecting agent used. 使用した消毒剤の有効性に悪影響を及ぼす可能性のある残留物や破片をすべて除去します。 ii. minimize chemical, microbial and particulate contamination of the product during the process and prior to disinfection. 消毒前やプロセス中の製品の化学的、微生物学的および微粒子汚染を最小限に抑えます。 |
Section 6 : Utilities ユーティリティ（用役） (6.1－6.22)
| 項番号 | 留意点 | 条文（原文・参考訳） |
| 6.6 | ・清掃や消毒の処理が困難な箇所を造らない ・用役配管などは、その外面の清掃・消毒が可能となるように配置 |
Pipes, ducts and other utilities should not be present in cleanrooms. If unavoidable, then they should be installed so that they do not create recesses, unsealed openings and surfaces which are difficult to clean. Installation should allow cleaning and disinfection of outer surface of the pipes. パイプ、ダクト、その他のユーティリティはクリーンルーム内に存在すべきではありません。 やむを得ない場合は、凹み、密閉されていない開口部、掃除が難しい表面ができないように設置する必要があります。 設置時には、パイプの外面の洗浄と消毒ができるようにする必要があります。 |
【事業内容紹介】
ニッタ株式会社クリーンエンジニアリング事業部で、インダストリアルクリーンルーム（ICR）やバイオクリーンルーム（BCR）の環境を生み出す空調用フィルタの製造、浮遊微粒子・浮遊微生物等の環境モニタリングシステムの構築、過酢酸を用いたバイオ除染の要素を組み合わせることで、PIC/S GMP ANNEX１におけるCCS（汚染管理戦略）に貢献します。
URL：https://www.nitta.co.jp/product/biojyosen/
ニッタ株式会社クリーンエンジニアリング事業部で、インダストリアルクリーンルーム（ICR）やバイオクリーンルーム（BCR）の環境を生み出す空調用フィルタの製造、浮遊微粒子・浮遊微生物等の環境モニタリングシステムの構築、過酢酸を用いたバイオ除染の要素を組み合わせることで、PIC/S GMP ANNEX１におけるCCS（汚染管理戦略）に貢献します。
URL：https://www.nitta.co.jp/product/biojyosen/
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