PHARM TECH JAPAN Worldwide News Topics 2013年4月号

ガイダンス関連

FDA
1)製造受託企業との品質合意書ならびにバイオシミラー開発業者に関するガイダンスが発出予定
:製造受託業者(CMO)との品質合意書,2013年にCGMP規則に関連して発出される予定のガイダンス(①CGMP規則に関連した品質システム,②工程内混合物の均一性,現場警告報告書ならびにバイオ医薬品での逸脱報告書の提出,③輸入請求に関わる予備出荷)
FDA to release long awaited guidance on CMO agreements, biosimilars in 2013
By Zachary Brennan
in-Pharma Technologist. com, February 4, 2013
 
2)アルツハイマー病治療薬開発に関するガイダンス発出
:「企業向けガイダンス:AZ:初期段階疾患治療の医薬品の開発」と題したドラフトガイダンス,60日間意見を公募,極めて初期に疾患を確定し患者を治療することが極めて重要,生物学的指標を参考とした基準を使用して患者を識別する方法,原文入手先
FDA offers new guidance on developing drugs for Alzheimer's disease
For Immediate Release: Feb. 7, 2013
 
3)ガイダンス:光毒性を有する出発物質の検出は光安定性試験だけでは不適切
:ICH(S-10)医薬品の光安定性評価に関するガイダンス,,安定性試験を実施するだけでは不適当,光安全性評価戦略を事例ごとに案出すべき,ペプチド,たんぱく質,抗体医薬品複合体,オリゴヌクレオチド,あるいは現在の市販製品は適用外,ICH- M-3(R2)などのICHガイダンスと併用
Photostability tests alone inadequate to detect phototoxic starting materials: guidance
by J. Rickman
Drug Industry Daily,February 4, 2013
 
4)企業向けドラフトガイダンス:医療用たんぱく質製品の免疫原性評価
:製品品質特性,患者/プロトコル要因に対する免疫原性のリスク要因,医療用たんぱく質に対する免疫反応は予測不可能、添加剤と医療用たんぱく質との相互作用,製品と添加剤の負荷化合物の生成や共凝集,容器施栓系材質の相互作用,疎水系界面での変質,容器施栓系からの滲出物
Guidance for industry: immunogenicity assessment for therapeutic protein products  
 
5)医薬品-医療機器組合せ製品メーカー宛のCGMPを最終化:FDA
:1月23日付の連邦公報,製品に関する事項,是正および予防措置や管理職の責任など製造プロセスで中心となる業務に関わる事項,単体または共包装した組合せ製品,構成成分という用語の解釈,
FDA finalizes cGMP rule for drug-device combo makers
by Z. Brennan
in-Pharma Technologist. com, January 29, 2013
 
USP
1)総則の改定を計画:USP
:Pharmaceutical Forum (PF)2013年1月/2月号に改定案掲載,2014年5月1日発効予定,暫定改定通知(IRA)は今後発表中止、紙様式との競合では電子版を優先
USP plans revision of general notices section of the pharmacopoeia
GMP News, January 23, 2013
 
ICH
1)ICH-M7ドラフトガイダンス公表:「発がん性リスクの可能性を限定するための医薬品中のDNA反応性(突然変異性)不純物の評価と制御」
:ICHのステップ2ガイダンス、製造プロセス終末点での低レベルの不純物の残留、ライフサイクルすべてでのリスクと品質の最善の管理運用,1カ月以内を限度として服用する医薬品が対象
ICH manufacturing impurities guideline goes to FDA, EMA, MHLW for consideration
by A. Gaffney 
Regulatory Focus, February 7, 2013
 
中国
1)輸入医薬品の電子的監視の実践に関する通知を発出:中国FDA
:2月4日発出、2011~2015年の医薬品電子監視作業計画
SFDA issues notice on implementation of electronic supervision of imported drugs 
 
EMA
1)EC-GMPガイド第8章の改定(苦情と回収)
:EMA-GMDP査察作業グループ,品質リスクマネジメントの原則と適切な根本原因の解析作業を第8条に導入,品質欠陥や苦情処理に活用,職員と組織,品質欠陥のおそれを含む苦情の処理と原因調査の手順書,原因調査と意志決定,根本原因解析と是正・予防措置,製品回収およびそのほかのリスクとなるおそれを低減する措置,有資格者(QP),手順書記載事項の強化
Revision of chapter 8 of the EC guide to GMP (complaints and recalls)
GMP News, January 30, 2013
 
2)医薬品添加剤のGMP確認のための公式リスク評価ガイドライン
:添加剤メーカーのリスクプロファイルの決定,適切なGMPの適用確認,リスクアセスメント/マネジメントを文書化,品質マネジメントの原則をリスクアセスメント/マネジメントの文書化に利用、リスクの区分、添加剤ごとの使用および機能,添加剤ごとに品質・安全性・機能にみられるリスクを確定,
Guidelines on the formalized risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients of medicinal products for human use 
 
3)ヒト用医薬品原薬の適正物流規範の原則に関するガイドライン
:原薬の物流=原薬の調達,輸入,保管,供給または輸出,原薬の再包装・再表示・小分け=製造行為=原薬GMPガイドラインの対象,物流業者の責任、物流ポイントでの管理職責任者の指名、職員の研修、手順書の内容と記載義務、供給業者の追跡性,施設・設備の確保、悪天候からの搬出入品の保護,偽造品の通知、保管システムの管理記録,保管施設の清浄化、原薬輸送法の確立
Guidelines on the principles of good distribution practices for active substances for medicinal products for human use

GMP関連

1)製造規則は2013年で関心の集まる分野:米国法務省
:製薬企業でのコンプライアンス・規制業務担当者に明確でない新しい分野の設置予定,正しく研修を受け経験があり問題のない職員がいるか,正しい動機で問題点を捕捉・報告・解決しているか,薬事・コンプライアンスの職員が監視を空白にしたまま退職していないか,薬事・コンプライアンスの方針は現実的で調和して機能しているか,正しい監視手順があり方針が意図したとおりに機能しているのを確認しているか
発表原文入手先:http://www.justice.gov/iso/opa/civil/speeches/2013/civ-speech-130129.html
In notable shift, DOJ to treat manufacturing regulations as 'top area of focus' in 2013
by A. Gaffne
Regulatory Focus, February 1, 2013
http://www.raps.org/focus-online/news/news-article-view/article/2803/in-notable-shift-doj-to-treat-manufacturing-regulations-as-top-area-of-focus-in.aspx
 
2)世界最大のOTC工場を建設:テバ社
:インド北西部グジャラート州,世界最大のOTC医薬品製造施設を構築,サナンドで多品目製造施設の起工式開催,工場建設は2年後に完了予定
Teva Pharma, P&G sets up world's largest OTC plant in Gujarat
by V. Dutta
The Economic Times, January 30, 2013
 http://articles.economictimes.indiatimes.com/2013-01-30/news/36635999_1_pgt-healthcare-vicks-p-g
 
3)100%完全な研修は100%効果的な研修でない
 「研修報告書をもってきてくれませんか? 現時点で,研修実効性プログラムのどのあたりで研修が行われているかを知りたいからです」。研修管理職にとって,この会話はもろ刃の剣である。上位管理職が研修プログラムに関心をもってくれるのは極めてありがたいことである。しかし,予定と比較して研修がどれほど完了しているかに注目しても,研修の実効性を示す値はみつからない。研修プログラムが存在し,実施記録があるのは研修の出発点である。記録がなければ,偶然に研修を受けたとのうわさとして解釈されるからである。あるいは,実際に研修せず、用紙へ必要事項を書き込んだだけかもしれない。通常の製造作業と同様に、研修を実行した時点で記録する。これが基本となる。しかし,研修の実効性を計測するとき,メートル法だけに頼っていれば,役員は間違った意味での安心感を覚えることになる。研修で実施したことがすべて記録されているのを確認することがまず大切である。記録簿に1個のチェック印を記入すること。従業員は手順書に従って割り当てられた業務を実施できるか? サインした手順書に間違いがないか? これは,研修の実効性を示す核心となる。第2のチェック印を記入する必要があるのは,この点である。研修の実効性を計測するには,「実行したこと」を評価する必要がある。従業員が実行したことの事例は,バッチ記録や指示書に毎日記載されている内容をみれば理解できることが多い。さらに,逸脱や是正措置・予防措置では,従業員が手順書のとおりに業務を実施する能力が評価できる。行政査察を受けたとき,査察官は,この紙様式に記載された実績を監査するはずである。ただし,実績とは,紙様式に記録されている内容だけでない。査察官が施設を巡視するときには,手順書に記載されている指示事項が正しいかどうかをチェックするよりも,リアルタイムで手順書どおりに実施していることの観察に重点がおかれる。内容が間違っていれば、実際の行動も正しくなくなる。いったい規制担当官は,研修の実効性をどのようにして100%と結論するのだろうか?
 
 初心者にとって実効性のある研修は,「読んで,理解した」ことを署名で示すだけでない。効果的な研修は文字どおり,学習したことを業務に置き換えることである。「100%研修を受けた」従業員は,1カ月後,3カ月後,もしくは1年後も手順書のとおりに正しく作業できるだろうか? 逸脱を繰り返すとか,研修に関わる是正措置として再研修による改善が計画されることはないだろうか? イエスであれば,時間を含めた研修プロセスに何か欠陥があるはずである。研修したことが100%文書化され署名されていても,実効性がみえないパターンや傾向の事例は多く存在する。根本原因を追及することなく研修が不適切だったと結論しても,問題は是正できない。別の問題が発生するのも防止できない。研修の会合には,実際に研修する内容を伝達するだけではない。研修とは,プロセスである。研修とは,ほかのプロセスと同様に,入力があり,付加価値が生じ,成果物が得られる。管理システムと同様に,組織にあるすべてのプロセスには,それぞれに背景がある。
 
 因果関係のダイヤグラムは,問題解決法としてよく知られたツールであり,(人,機械,方法,材料の)4Mチェックリストを使えば,研修プロセスのすべての面について解析できる構造的な方策となる。どんなツールを使っても,研修プロセスに集中した質問や質問すべき作業環境がある。例えば,検出された欠陥は,
 ①従業員に関係しているか? 
 ②適格性が評価された研修担当者に関係しているか? 
 ③不適切な研修手順に関係しているか? 
 ④配布された矛盾がある教材に関係しているか? 
 ⑤実施対象の手順書に関係しているか? 
 ⑥研修のセッティングや計画の不一致に関係しているか?
などの質問に展開すべきである。
 
 さらに研修の実効性は,「使わないとダメになる」現象に影響される。学習したことを業務へ移管した直後では,従業員は研修したことがそのまま実行できる。原因解析で従業員に問題がある結果が得られたときには,面談方式で従業員と対話するのがよい。犯した間違いについて具体的に質問すること。「理由がわかりません」という回答がでてこないように質問すること。例えば,
(1)手順全体を間違って行ったのか,それとも最後のステップだけを間違えたのか?
(2)ステップによっては間違いなく実施できるが,ほかのステップでは間違えるのは,なぜだろうか? 
 
 このような質問を交えた面談では,新しい情報が判明する。研修担当者の説明が粗雑であった意見や,覚えてもらいたいとの熱意が感じられなかった意見が得られることが少なくない。あるいは,手順書の内容が混乱したり,あいまいであったりしていることが明らかになってくることがある。作業員のエラーとして出発した結果が,手順書の間違いが原因であると判明した事例がある。さらに,研修後の管理職の行動が研修の成果を妨害する事例がみられる。研修内容について管理職がタイムリーで具体的な質問で従業員の理解度を調査し,意見を求める方法が採用され、実践されていれば,実効性を確認するのに経費は不要である。しかし何よりも大切なのは,従業員が研修で上首尾であることを確認したい気持ちである。研修の実効性を計測するには,いろいろな方法が使用できる。研修担当者は,逸脱の発生回数,研修に原因がある是正措置や予防措置の回数など,利用できる資料は何でも利用すること。現場での作業状況を見守ること。逸脱発生回数が減少するのは,従業員によるミスの回数が少なくなったことを意味する。ミスの回数が少なくなったことは,業務の成果が改善されたことになる。よく設計された研修プロセスで,いくつもの入力があり,結果として適格性が評価された従業員として組織にとって価値がある成果物を製造できることが研修の実効性の姿である。また,ミスの内容によっては、通常ではわからない教材・手順書・管理職の指示内容の間違いが明らかになることがある。研修の最終成果物は,従業員の専門知識を開発することである。学習したことを業務に支障なく移管できた程度は,研修の実効性を計測する真の計測法である。研修のマトリックスを100%終了することだけでは実効性は計測できない。また計測しても,その結果は真実の姿を示すことはなく,研修担当者や研修担当管理職の自画自賛に終わってしまう。
100% training complete ≠ 100% effectively trained
by V. Bringslimark
Master Control, Jan 31, 2013
http://www.mastercontrol.com/training_management/100-percent-training-complete-does-not-equal-100-percent-effectively-trained.html?source=n3w5blood|70130000000XEpi
 
4)カプセル剤Rytaryの申請拒否は製造での問題が原因
:Impax製薬,パーキンソン病用徐放性カプセル剤,査察での指摘事項対応後の再査察での指摘事項,ANDAに問題検出
Manufacturing issues are cause of Impax NDA rejection
by F. A. Faruque
Washington Drug Letter, January 28, 2013
http://fdanews.com/newsletter/article?issueId=16499&articleId=152699
 
5)ECA分析品質管理作業グループ:最終OOS-SOP
:欧州コンプライアンスアカデミー(ECA),OOS-SOP作成,第2版が8月14日に発効,OOT-SOPの作成,2013年4月発表予定
ECA analytical quality control working group - final OOS SOP
GMP News, January 30, 2013
http://www.gmp-compliance.org/ecanl_599_0_news_3475_7771,Z-QCM_n.html
 
6)洗浄バリデーションに関するテクニカルレポート出版:PDA
:PDAテクニカルレポートNo.29改定,序論,用語集,洗浄プロセスの設計と開発,適格性評価,残留物と限度,サンプリング,分析法,バリデートした状態の維持管理,文書化,特別な考慮事項,行政およびガイダンス文書,参考資料,推薦資料重要プロセスパラメタ(CPP),重要品質特性(CQA),洗浄バリデーションの繰り返し回数
PDA publishes technical report on cleaning validation
GMP News, January 18, 2013
http://www.gmp-compliance.org/ecanl_600_0_news_3515_7689,7812,Z-VM_n.html
 
7)調剤薬局11社を閉鎖:マサチューセッツ州保健当局
:保健担当者が薬局11社に業務の全部もしくは一部を閉鎖命令、フラミンガムにあるニューイングランド調剤センターと同様な状態,改めての査察実施、業務停止命令解除までに再査察に合格が要件、ほかの州でも同様の処置
Massachusetts health officials shutter 11 compounding pharmacies.
DIA Daily, February 6, 2013
http://mailview.bulletinhealthcare.com/mailview.aspx?m=2013020601dia&r=4434446-25f7
 
8)GMP基準と査察手順の共有提携
:欧州医薬品庁(EMA),EU,イスラエル,医薬品および工場査察のGMP基準・手順の共有,合意書締結,最終医薬品・原薬および添加剤が対象治験薬、ホメオパティック医薬品・ヒト組織・血液・細胞などに由来する特別な製品は適用除外
EU-Israel pact aligns shared GMP standards, inspection procedures
by J. Rickman
Int. Pharm. Reg. Monitor, February, 2013
 

製剤技術関連

1)ビルゲイツ財団の支援を受けた研究チームが無痛のワクチン技術を開発
:TheraJectで変性した生アデノウイルス由来のHIVワクチン候補,ディスクを皮膚へ注入、皮膚へ挿入すると溶解するマイクロニードル、乾燥したディスクは室温で安定,開発途上国への輸送が可能
Gates-backed researchers explore pain-free vaccine technology
By A. Bryant
Fierce Vaccines. com, February 6, 2013 

原薬関連

1)原薬ユーザーへ登録を呼びかけ:デンマーク
:デンマーク保健医薬品庁(DKMA),原薬を製造・使用・配送・輸入するデンマーク企業は登録が必要,登録申請企業は申請資料提出後60日以内にDKMAの査察を受ける、EU-GMPと同等とみなされる規則のある国は欧州へ出荷した原薬バッチについて品質確認書を地方の製造業者へ提示不要,適用除外規定適用はスイスだけ
Denmark asks API users to register? EU sets out GMP assessment criteria
by G. Macdonald
in-Pharma Technologist. com, February 2, 2013 
 
2)確認書発行準備を開始:インド
:インドのGMP要件は欧州GMPの要件と同等でない,GMP適合確認書を発行するのはほとんど不可能,インド所轄当局として中央医薬品基準管理機構(CDSCO)をインド大使館がEU当局に報告
India preparing for the issuance of written confirmations
GMP News, January 14, 2013
 
3)スイスメディックと提携:中国FDA
:医薬品,医療機器,化粧品,およびほかの規制対象製品分野での情報交換と協力,会談時期はEUへ出荷する中国原薬メーカーが偽造薬指令(FMD)により所轄地域の規制担当庁から品質確認書の交付を受ける必要が発生す
SFDA may forge closer ties with Swissmedic
by G. Macdonald
in-Pharma Technologist. com, February 6, 2013

警告書関連

1)医薬品製造受託企業への警告書
:テキサス州,錠剤含量均一性試験不適の原因調査結果が不合理,混合物の状態が不均質、FDAジェネリック医薬品部の言明として日常的な混合均一性試験実施がANDA承認の条件として不要とされていたことの意味を誤解
Warning Letter: 2013-DAL-WL-28
Sovereign Pharmaceuticals, LLC
 
2)医薬品メーカーへの警告書
:台湾、プロセスバリデーション・洗浄バリデーション・設備適格性評価の不実施を査察官へ通知,工程内試験実施状況の不備、中間製品サンプリングや試験の手順書が不存,クリームなどの医薬品について工程内試験を適切に実施していなかった,同社の管理職は,プロセスバリデーション,洗浄バリデーション,および設備適格性評価も実施していないことを査察官に通知,最終製品のロットの出荷解除を傍証するため試験室で得た生データすべてを保管管理していなかった,最終製品のロットの出荷解除を傍証するため試験室で得た生データすべてを保管管理していなかった
Warning Letter: 320-13-05
Herdsman Enterprises Co., Ltd.
 
3)医薬品メーカーへの警告書
:デンマーク,環境モニタリングでサンプリング未実施,環境モニタリングのサンプルで不純物のピークを未測定,不純物のピークを測定,品質管理部門は不明ピークについて公式に原因未調査のままHPLC分析結果を承認
Warning Letter: 320-13-03
Novo Nordisk A/S
 
4)医薬品メーカーへの483文書
:インディアナ州,有効成分を出荷前に試験しているとは限らなかった,有害微生物を対象とした製品試験を未実施、有害微生物を対象として製品試験を未実施、所定の計画書に従った機器の校正を未実施,職員の研修傍証文書提示不能、手順書からの逸脱未記録、設備の洗浄・保全手順書の未作成
483: Enzyme Solutions, Inc.
FDA Forms 483
 
5)医薬品メーカーへの483文書
:インディアナ州,錠剤コーティングパン設備回転速度校正結果の許容限度が不適切,錠剤コーティング不適切の原因調査と是正措置の不適切
483:Kremers Urban Pharmaceuticals
FDA Forms 483
 
6)医薬品メーカーへの483文書
:ノースカロライナ州,品質管理部門・品質保証部門の役割・責任を明確に記述したSOPを未作成,製造作業区域の温湿度をモニターしていなかった,製造作業区域の温湿度をモニターしていなかった,返品された製品の保管条件が未記録、保管設備の識別記号なし,機器校正実施記録不明,汚染防止実施記録不明
483:Carolina Medical Products Co.
FDA Forms 483
 
7)原薬メーカーへの483文書
:カリフォルニア州,製品品質照査を毎年実施を規定したSOPを不遵守,
483:NeoMPS, Inc.
FDA Forms 483
 
8)医薬品メーカーへの483文書
:フロリダ州,原料の目視検査未実施、供給業者の分析証明書をそのまま使用、品質管理部門の責任や権限を実証する文書を査察官へ提示不能、設備の使用記録簿を保管管理未実施、製造管理記録の不備、マスター製造管理記録作成手順の提示不可能
483:Theochem Laboratories
FDA Forms 483
 
9)医薬品メーカーへの483文書
:ジョージア州,原料成分保管法で汚染防止不可能,目視検査手順書の不備、苦情処理手順書の不備、苦情ファイルの保管管理・保管要件未記載
483:Abc Compounding Company
FDA Forms 483
 
10)陽電子放射断層撮影用医薬品メーカーへの483文書
:ネバダ州,製品品質保証手順書などの変更適否を未判定、不具合発生時に原因調査未実施、清浄性・適切性の保証不備、サンプリング手順書が試験室に不在,品質保証手順書の不遵守
483: Cardinal Health, LLC
FDA Forms 483
 
11)無菌医薬品メーカーへの483文書
:テキサス州,苦情原因調査開始の遅延、最終滅菌製品の安定性試験で無菌性について試験未実施,エンドトキシン復元の実証試験を未実施,従業員の大半がGMP研修未受講,従業員適格性評価法が現場特有の条件と相違、環境単離菌の未同定、水銀封入温度計未校正、入荷原料に識別記号未割り当て,段ボール箱収納倉庫にコオロギ
483: Hospira, Inc.
FDA Forms 483
 
12)医薬品メーカーへの483文書
:ニューヨーク州,OOS試験結果発生時の処理法不適切、安定性試験プログラム不遵守、微生物学的サンプル採取手順書未設定、バリデートしていないプロセスで軟膏剤を製造、分析担当者の研修はSOPの内容を調べるだけ,供給業者適格性評価手順書の内容不備
483: Safetec of America
 
13)医薬品メーカーへの483文書
:ニューヨーク州,CAPAのマネジメントSOPの不備、返却品の保管・試験・再加工手順の不備、バックアップデータの保証欠如、組織部門間の責任体制不備
483: Corepharma LLC
FDA Forms 483
 
14)医薬品メーカーへの483文書
:メリーランド州、変動の追跡調査未実施、調査関連文書の不備、保管室環境条件の維持管理不備、分析法のバリデーション未実施,供給業者作成の分析証明書の信頼性未確認,製造施設保全状態の不備
483:Konsyl Pharmaceuticals
FDA Forms 483
 
15)医薬品メーカーへの483文書
:ニューヨーク州,苦情処理手順書の不備と不遵守、重量チェック装置装着提案を無視、
483:Ameal Pharmaceuticals
FDA Forms 483
 
16)品質試験不適で制酸剤を回収:Torrent製薬
:インド,新規回収・警告システムによる医薬品回収実施,医薬品管理庁品質基準に不適合
Torrent Pharma recalls acidity drug after failing quality test
The Economic Times, January 25, 2013
 
17)未承認の点鼻スプレー剤に警告:FDA
:フロリダ州,Flu and Cold Defense社,誤解を招く点鼻スプレー剤の標榜事項,非合法販売に相当、押収または刑事訴追などの法的措置の可能性
FDA warns company over unapproved nasal spray.
DIA Daily, January 31, 2013 
 
18)中国製未登録医療用医薬品の回収
:香港保健省(DH),Lai Sing社製造医薬品7品目,香港漢方薬審議会(CMCHK),医療用漢方製剤(pCm)として未登録,懲戒処分検討中
Recall of unregistered proprietary Chinese medicines
January 25,2013
 
19)無菌性の問題で点眼剤の回収:米国Mobius社
:ミズーリ州,マイトマイシン点眼液,酵母汚染の疑い,1年に4回の保管サンプル試験で陽性
Ophthalmic solution-maker recalls
by J. Rickman
Drug GMP Report, February, 2013 
 
20)非無菌のため乳酸塩添加リンゲル液と5%デキストロース注射液を回収:ホスピーラ社
:溶液内に芽胞に似た構造で真菌の特徴を有する異物を消費者が検出、全国規模の自主回収,致命的な感染症発生の危険性
Lactated Ringers and 5 percent dextrose injection, USP, 1000 mL, flexible containers: recall - due to non-sterility
 
21)乳児用解熱剤の回収
:カナダ保健省,Prestige Brands社,有効成分含量が公示量未満のおそれ,鎮痛解熱効果不発現
One lot of infant's little remedies for fevers recalled
January 24, 2013
 
22)2012年度CBER製品回収情報
:製品別,回収クラス別,製品回収情報,回収総件数1794件 
CBER FY 2012 Recall Postings